要点

是什么让这项研究令人惊叹？发现与难治性疾病发病相关的 DNA 结构的新功能！
开发液-液相分离研究的操纵和测量技术，并通过出版解释性文章传播该技术。

是什么促使您开始这项研究？

富田我的前导师、日本“液-液相分离”研究领军人物、筑波大学白木健太郎教授2017年在社交媒体上发帖称，“液-液相分离现在很迷人”。这引起了我对这个话题的兴趣。

后来，我了解到液-液相分离是使蛋白质和其他生物分子聚集在正确位置以支持细胞功能的机制之一。我拥有物理化学背景，一直对根据蛋白质等生物分子的行为来了解其功能感兴趣，因此我很快开始了对此主题的研究。

在研究进展过程中您重点关注了哪些方面？

富田之前已知将RNA和DNA等核酸与某些蛋白质混合可以引起液-液相分离。然而，DNA 在此过程中的具体作用尚不清楚。

通过与这篇论文的第一作者、当时筑波大学研究生Masahiro Mimura的讨论，我们提出了关注DNA三维结构的想法。我们特别关注鸟嘌呤四联体。 DNA 鸟嘌呤四链体是一种三维结构，参与基因表达的调节。

我们研究将鸟嘌呤四链体 DNA 与组蛋白混合（有助于将 DNA 捆绑到染色体结构中），从而诱导液-液相分离。如果我们能够证实这一现象，我们认为我们也许能够提出一种新的“机制”来控制结合 DNA 的染色体结构。

您在撰写论文时遇到了哪些挑战？

富田本文发表于美国化学会杂志 (JACS)，在化学领域备受推崇。但最初因实验证据不足而被拒绝。当时，我们可以选择将其提交给另一家期刊，但我们选择不放弃并决定重新提交。

由于这是我第一篇关于液-液相分离的论文，这对我来说是一个新的研究课题，因此我想将其发表在高影响力的期刊上，以覆盖尽可能多的人。审稿人提出了关键问题，例如“DNA是否真的在液-液相分离形成的液滴内形成四链体结构？”作为回应，我们花了大约一年的时间进行了额外的实验，最终我们得以接受。

实验进行得顺利吗？

富田一点也不。主要挑战之一是处理用于观察和测量的液滴。这些液滴含有高浓度的蛋白质和 DNA，使其具有很高的粘性和粘性。而且，它们的存在量极少，这使得提取它们变得非常困难。我们努力寻找一种方法来测量这些微小样本的内部状态，但在 AIST 其他领域的研究人员的帮助下，我们找到了解决方案。

材料化学测量研究所的 Hosokai Takuya 向我们介绍了一种测量分子荧光寿命的技术。通过将液滴夹在两片玻璃之间，我们成功地将它们提取出来，并将其制成手工测量样品，我们能够测量即使在液滴内也具有与DNA四联体结构结合的特性的分子。此外，在捕捉液体内部液滴分子运动的实验中，生物医学研究所的 Shinkai Yoichi 使用荧光成像技术协助我们。感谢他们的贡献，我们成功测量了液滴的内部状态，并确认了DNA四链体结构在液滴内部形成。我们还阐明了这种结构如何影响液滴的特性。新海博士正在研究首次在细胞内发现液-液相分离的线虫和神经退行性疾病，我们能够从生物学角度进行讨论，从而得出更可靠的结果。从不同角度进行实验很有挑战性，但论文发表后，我们收到了制药公司的询问，甚至有机会为教科书做出贡献。这增强了我的信念，即我们在推进这一研究领域方面正在取得切实进展。这样一来，我觉得AIST的优势之一就是我们可以轻松地与各个领域的研究人员合作。

我希望像你这样的人知道这一点从基础研究到分析技术开发和初创企业中的药物发现应用
我们将致力于通过综合研究体系解决老龄化社会问题。

了解“液-液相分离”现象揭示了其与神经退行性疾病的联系

富田最近的研究进展越来越多地表明，液-液相分离与痴呆和运动障碍等神经退行性疾病密切相关。还表明液-液相调节的破坏可能引发蛋白质的异常积累。详细了解这一现象被认为是显着推进神经退行性疾病预防和治疗研究的“缺失部分”，神经退行性疾病在我们的超级老龄化社会中变得越来越严重。

为了加速我们的研究成果的社会实施，我们与一群志同道合的研究人员一起成立了经过 AIST 认证的风险投资公司 Molmir Inc。我们的目标是开发药物来预防和治疗神经退行性疾病引起的疑难杂症，例如肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

您打算如何进一步发展您的研究？

富田我们组不仅致力于我们这次一直在做的液液相分离等基础研究，还致力于分析技术的发展及其在药物发现中的应用。

例如，我们课题组开发了一种名为“化学舌”的分析技术，可以通过人工模仿味觉机制来分析各种生物样本和分子。我们相信这项技术不仅可以应用于生物技术和食品工业，还可以应用于药物发现，我们实际上正在将其用于旨在开发针对液-液相分离的药物的研究。

今后，我们希望继续推动我们的研究成果进一步社会化，与不同岗位、不同领域的人们进行讨论和合作，从基本现象的阐明到原创分析技术的开发及其在药物发现中的应用。

如果您对此研究感兴趣，请随时与我们联系。