什么是微生物组？

什么是微生物组？

2023/11/01

据说，人体肠道内约有1000种、100万亿个细菌，这些微生物彼此形成群落。这些微生物产生的物质不仅调节肠道环境，还被认为通过血液和神经参与全身的健康。近年来，新一代测序仪等DNA分析设备的进步使得在基因水平上更精确地分析肠道微生物组成为可能，微生物组研究取得了巨大进展。与此同时，新的研究问题不断出现。我们向生物医学研究部脑功能调节因素研究组的高级研究员 Kazutoshi Murotomi 询问了微生物组是什么以及正在进行什么样的微生物组研究。

什么是微生物组

肠道微生物群落参与维持健康和疾病发展

　“微生物组”是多种微生物的群落。土壤和水中都有与每个环境相对应的微生物群，人体中、口腔、皮肤、肠道和女性阴道中也形成微生物群。其中，肠道微生物组，或所谓的肠道菌群，近年来受到特别关注。

　众所周知，肠道微生物群受到饮食、年龄、运动、抗生素使用等的影响，其平衡有助于维持人类健康。也有人指出，它与肥胖、糖尿病等生活方式相关疾病有关。虽然溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病 (IBD) 的病因的全部细节尚不清楚，据说仅在日本就影响了约 300,000 名患者，但当肠道保持在无菌环境中时，自然患肠炎的小鼠不会患上肠炎，这一事实表明肠道微生物组参与其中，而且 IBD 更有可能发生在肠道细菌丰富的地区。

　肠道微生物组被认为不仅与疾病的关系有关，而且还与药物的作用有关。免疫检查点抑制剂用于免疫治疗，与手术、化疗、放射治疗并称为“第四种癌症治疗方法”，但只有约20%的患者有效果。海外也有报道称，对治疗有反应的患者和无反应的患者肠道微生物组的组成存在差异，将对治疗有反应的患者的粪便移植到对治疗无反应的患者可以提高癌症免疫治疗的成功率。

　此外，大脑和肠道通过肠道中的代谢物和激素相互作用，这被称为“脑肠相关性”。肠道微生物组也被认为参与了这种脑肠关系。对小鼠的实验表明，认知功能下降是由于肠道菌群的消失或变化而导致的，而肠道菌群与认知功能的关系也是一个热点研究领域。 (2024/12/16 新闻稿）

微生物组分析

在基因水平上研究微生物组

微生物组研究取得巨大进步的背后是分析方法的发展。传统的分析需要培养细菌并在显微镜下观察它们，但许多肠道细菌，如梭状芽胞杆菌和双歧杆菌，无法在氧气存在下生存，这使得准确了解微生物组的多样性变得极其困难。

　随着下一代测序仪（NGS）的出现，这种情况发生了巨大的变化。 NGS 可以比传统分析设备更快地解码大量 DNA 序列。

　基于NGS的微生物组多样性分析方法可大致分为针对16S核糖体RNA（rRNA）基因的扩增子分析和针对整个细菌基因组的鸟枪法宏基因组分析。

　16S rRNA 是构成核糖体细胞器的 RNA 之一，核糖体参与蛋白质合成，并且每种细菌都有独特的序列（可变区）。换句话说，通过对16S rRNA基因的可变区进行PCR扩增和测序，可以确定细菌的类型和组成比例。尽管分析相对便宜，但详细分析细菌功能却很困难。

　另一方面，鸟枪法宏基因组分析可以同时分析多种细菌的基因组（所有遗传信息）。虽然可以识别细菌的类型，但该方法侧重于细菌群体的基因和功能。

　凭借结合这些方法进行分析的能力，微生物组的基因水平分析正在取得巨大进展。

有关下一代测序仪的数据兼容性和再现性的问题

　NGS 彻底改变了微生物组分析，但提取 DNA 和分析数据的方法多种多样，数据兼容性和重现性一直是问题。无论位置或组织如何，能够相互比较分析的数据对于提供高度可靠的信息和研究至关重要。

　AIST 重点关注 DNA 提取和制备过程，并验证哪些方法可以保持兼容性。我们验证了9种DNA提取方法和11种制备方法，并选择了在各种条件下高精度且简单的方法。同时，我们正在开发细菌细胞和核酸样本，为微生物组分析的精确控制做出贡献（2021/04/29 新闻稿）。

旨在创造具有人类肠道微生物组的小鼠

　实验动物用于证明肠道微生物组与健康和疾病有关。尤其是小鼠，历史悠久，可以同时治疗大量动物，因此也被用来评估药品和保健食品的有效性。然而，人类和小鼠肠道微生物组的组成有很大差异，即使将人类微生物组移植到小鼠体内，也只有约50%的微生物会在小鼠肠道定植。因此，在小鼠肠道中重建人类微生物组极其困难。无法复制人类微生物组意味着，即使我们试图在小鼠中评估预计对人类有效的微生物的功能，我们也将面临微生物无法在小鼠肠道定植的问题，从而无法研究其有效性。

　因此，AIST 正在致力于开发技术来保存小鼠体内的人类肠道微生物组。通过使小鼠的肠道环境与人类更加相似，并设计微生物组移植方法，我们的目标是使人源肠道微生物组的定植率尽可能接近100%，并建立一种在小鼠肠道环境中维持所需微生物种群的技术。如果能够在小鼠体内保存人类肠道微生物组，那么重现人类肠道环境的小鼠不仅可以用来评估新肠道细菌的有效性和安全性，还可以用来寻找新的治疗药物候选物。

　我们还在考虑传播保留人类肠道微生物组的小鼠。使用小鼠进行的实验存在这样的问题：即使具有相同的遗传背景，不同研究机构的实验结果也会有所不同，并且认为其原因之一是肠道微生物组的差异。因此，如果人类肠道微生物组能够在小鼠体内保持稳定，就可以在设备之间进行较少误差的动物实验，并获得高度重复性和可靠的结果。通过使用这样的小鼠，我们希望通过肠道细菌发现宿主体内发生的现象，并阐明疾病发病的原因和药物的作用机制。

未来市场规模将大幅扩大

　人类微生物组市场预计未来将显着扩大。预计2022年人类微生物组市场的市值约为57亿美元（约820亿日元），2030年将达到约27亿美元（约3900亿日元）。

　具体产品包括益生菌（对宿主有有益作用的细菌）、益生元（对肠道有有益作用的细菌的食物）和药物。潜在的目标疾病包括传染病、IBD、内分泌和代谢疾病以及癌症。

　此外，由于肠道微生物群与维持健康有关，因此不仅在疾病治疗方面，而且在卫生管理和美容等保健领域也受到关注。未来，针对肠道微生物组的食品和补充剂可能会变得更加熟悉。

将微生物组应用于药物发现和医疗保健需要包括药理学和微生物学在内的各种知识。 AIST将与其他研究机构和大学合作，聚集各个领域的专家，阐明与复杂因素交织在一起的微生物组的功能，并开发微生物组的工业利用技术。