- 发现肠道菌群的存在对于成人大脑中新产生的神经元的正常发育是必要的
- 建议三种益生菌可以补充肠道菌群调节神经发育的作用
- 益生菌增加血液代谢物促进人类神经干细胞的分化和发育
肠道细菌对于新产生的神经细胞的发育是必需的
*这是对原始论文中的数字的引用或修改。
米乐m6官方网站（以下简称“AIST”）生物医学研究部，研究组组长 Shoichi Namihira、首席研究员 Kazutoshi Murotomi 以及东京大学研究生院农业与生命科学研究生院 Kazuhiro Hirayama 教授与东亚制药株式会社合作肠道细菌（肠道菌群）在大脑中发挥作用。
成人大脑创造新的神经元”成人神经发生”据说与记忆力和情绪调节有关。我们发现肠道菌群的存在对于新生神经元的正常发育是必要的。另外，3种益生菌可以补充肠道菌群在成人神经发生中发挥的作用并产生神经细胞神经干细胞的数量这一结果表明益生菌可能有助于维持大脑健康。
该成就的详细信息将于 2024 年 12 月 16 日公布。干细胞发布
成人神经发生是一种即使在成年后大脑也会产生新神经细胞的现象。在哺乳动物中，这种情况尤其发生在大脑中称为海马体的区域。据说新产生的神经细胞不仅参与记忆和学习，还参与情绪控制。因此，有人指出，成人神经发生异常可能影响阿尔茨海默病、精神分裂症、抑郁症等精神疾病的病因和进展。
成人海马体的神经发生很大程度上受到运动、饮食和压力等外部环境的影响。最近的研究表明，肠道中存在的细菌菌群（肠道菌群）通过连接肠道和大脑的“肠脑关系”影响成人神经发生。然而，肠道菌群调节成体神经发生的机制尚未完全阐明。
又称肠杆菌、乳酸菌(屎肠球菌T-110)、丁酸菌(丁酸梭菌TO-A) 和糖化细菌 (枯草芽孢杆菌TO-A)可缓解精神分裂症患者的症状。然而，这些益生菌实际上如何影响大脑尚未得到详细分析。
AIST 建立了人源神经干细胞的长期培养技术，旨在开发基础技术来阐明高级脑功能的机制。2016 年 3 月 28 日 AIST 新闻稿）。在这项研究中，我们将这种培养技术与组织分析技术相结合，揭示了成年小鼠大脑中神经干细胞的动态。通过这些技术的融合，我们发现肠道菌群的存在是促进正常成人神经发生的重要关键，并可能充当所谓的“关键角色”。此外，我们发现仅使用上面列出的三种益生菌就可以补充肠道菌群所发挥的作用。
这一次，我们的目的是阐明肠道细菌在成人神经发生中的作用。因此，我们决定使用不携带特定病原微生物的正常繁殖的小鼠。SPF 鼠标”，我们准备了一只没有任何肠道细菌的“无菌小鼠”。除此之外，我们还准备了一只“益生菌小鼠”（以下简称“ProB3小鼠”），这是一只定植了上述三种益生菌的无菌小鼠。在这些小鼠中，我们研究了海马区产生神经元的神经干细胞的数量。结果显示，与其他小鼠相比，ProB3 小鼠的神经干细胞数量最多（图 1）。这说明三类益生菌均具有促进神经干细胞增殖的作用。
图1 每只小鼠海马中掺入BrdU（溴脱氧尿苷）的神经干细胞数量
BrdU 是一种掺入分裂细胞 DNA 的分子，在海马体中，它主要掺入增殖的神经干细胞。在定植三种益生菌的小鼠（ProB3小鼠）中，与SPF小鼠和无菌小鼠相比，摄取BrdU（照片中红色区域）的增殖神经干细胞数量有所增加。 （GF-4W：n = 3；SPF-4W、ProB3-4W：n = 4；Tukey 测试：*p< 005，**p< 001)
*原始论文中的数字被引用或修改。
我们还研究了刚刚由神经干细胞产生的未成熟神经元的数量。结果，与 SPF 小鼠相比，无菌小鼠中未发育神经元的数量有所增加。另一方面，与 SPF 小鼠相比，发育良好的具有长分支神经突的神经元的比例有所下降（图 2）。这表明在无菌小鼠中，正常神经元发育受到抑制，从而比 SPF 小鼠留下更多未发育的神经元。在 ProB3 小鼠中，发育的神经元比例与 SPF 小鼠相似。这表明在无菌小鼠中观察到的神经元发育抑制只需三种益生菌即可克服。
图2 每只小鼠海马中发育的长突起神经元的百分比
在无菌小鼠中，与 SPF 小鼠相比，具有长突起的神经元（DCX，照片中的绿色区域）的比例有所减少。在ProB3小鼠中，其水平与SPF小鼠相当，并且解决了对无菌小鼠神经发育的抑制。 （n = 4；图基检验：**p< 001)
*这是对原始论文中的数字的引用或修改。
我们是代谢组分析方法，我们鉴定出与无菌小鼠相比，ProB3小鼠血液中增加的16种代谢物（图3A）。其中包括茶氨酸、3-羟基丁酸（以下简称“3-HB”）、肌肽和鹅氨酸，据报道，在一项针对小鼠的研究中，这些物质具有改善因衰老和精神疾病而恶化的脑功能的效果。当我们使用人源性神经干细胞研究这些代谢物的作用时，我们发现茶氨酸、肌肽和 3-HB 促进神经干细胞分化为神经元（图 3B）。此外，还发现鹅氨酸可以促进神经细胞的发育。这些结果表明，这三种益生菌通过增加其代谢物影响成人神经发生。这些结果还表明，这三种益生菌不仅具有促进小鼠成体神经发生的潜力，而且还具有促进人类成体神经发生的潜力。
图3 与无菌小鼠相比，ProB3 小鼠血液中代谢物增加及其对人类神经干细胞的影响
(A) 综合检查无菌小鼠和 ProB3 小鼠血液中代谢物的量，结果发现 ProB3 小鼠中茶氨酸、3-HB、肌肽、鹅肌氨酸等 16 种代谢物增加。
(B)向人神经干细胞中添加茶氨酸、3-HB和肌肽促进分化为神经细胞（照片中的绿色区域）。 （n = 4；邓尼特检验：*p< 005，**p< 001) 雁丝氨酸还促进长突神经元的发育。 （n = 4；学生 t 检验，**p< 001。)
*这是对原始论文中的数字的引用或修改。
这项研究表明，服用三种类型的益生菌可能对成人神经发生有促进作用。近年来有报道称，促进精神疾病模型小鼠和老年小鼠的成体神经发生能力，可改善随年龄增长而下降的记忆力。未来，除了分析成年神经发生之外，我们还计划通过分析 ProB3 小鼠的行为并评估记忆和焦虑样行为，详细分析益生菌在维持大脑健康方面的有效性。
已出版的杂志：干细胞
论文标题：3 种益生菌的组合可恢复无菌小鼠中减弱的成年神经发生
作者：Masakazu Namihira、Nana Inoue、Yohei Watanabe、Takuto Hayashi、Kazutoshi Murotomi、Kazuhiro Hirayama、Naoki Sato
DOI：101093/stmcls/sxae077