2023 年诺贝尔生理学或医学奖的“研究使 mRNA 疫苗的实际应用成为可能”的诺贝尔生理学或医学奖是什么？

2023 年诺贝尔生理学或医学奖“研究使 mRNA 疫苗实际应用成为可能”的诺贝尔生理学或医学奖是什么？

2023/12/20

2023 年诺贝尔生理学或医学奖授予了两人：来自匈牙利的美国宾夕法尼亚大学 Katalin Kariko 博士和同样来自美国宾夕法尼亚大学的 Drew Weissman 博士。
两位研究人员在2005年宣布，通过人工合成曾被认为难以应用于药物和疫苗的mRNA，并用其他物质替代其部分成分，可以抑制炎症反应，从而使开发目前针对新型冠状病毒的mRNA疫苗成为可能。我们向生物过程研究部门负责人 Yasuo Komatsu 询问了 mRNA 是什么以及 Carrico 博士和 Weissman 博士的具体发现。

mRNA 由 DNA 制成，蛋白质由 mRNA 制成

　在讲解mRNA疫苗之前，我想先介绍一下什么是mRNA以及它与DNA的关系。所有生物，包括人类，其细胞中都含有 DNA 作为遗传信息。 DNA 包含在生命现象中实际发挥作用的蛋白质（消化酶、细胞骨架、肌肉等）的蓝图。然而，蛋白质并不是直接由 DNA 制成的。这是因为DNA是宝贵的原始蓝图，必须严格管理以避免损坏或丢失。

因此，在制造蛋白质时，我们会准备一份称为 mRNA 的 DNA 副本。 mRNA 被运输到细胞内的蛋白质生产工厂（核糖体），在那里制造蛋白质。换句话说，mRNA是由DNA产生的，蛋白质是由mRNA产生的。

那么，RNA（包括mRNA）与DNA有何相同和不同？首先，DNA（脱氧核糖核酸）和RNA（核糖核酸）有一个共同点：它们都由三部分组成：磷酸盐、糖和碱基。另一方面，DNA 和 RNA 的糖结构中只有一个氧原子不同。此外，DNA有四种碱基：腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T），但在RNA中，添加尿嘧啶（U）代替T。

利用获得性免疫机制的疫苗

　首先，我们的身体有一个机制来区分自我和非我，并消除非我。免疫力是指对微生物、病毒等病原体和外来物质的消除和抵抗力。免疫有两种类型：先天性免疫和获得性免疫。先天免疫是免疫的前线，是一种快速攻击不属于您自己的细胞的反应。另一方面，获得性免疫是一种机制，在这种机制中，身体会记住病原体一旦感染的特征，然后在下次遇到该病原体时仅强力攻击该病原体。打个比方，天然免疫就像警察被派去处理突然发生在我们眼前的犯罪事件，而获得性免疫则类似于“预先定位”的安全保障，称为抗体，以确保抓获通缉犯。

　疫苗是一种药物，它利用一种机制让我们的免疫系统提前记住病原体的蛋白质和其他特征，使我们能够在真正的病原体入侵时快速攻击它。蛋白质可以由 mRNA 制造，这意味着利用 mRNA 在体内人工合成蛋白质来制造疫苗是可能的。

　疫苗利用了获得性免疫的特性。通过接种失去毒力的病原体制成的灭活疫苗（如流感疫苗、乙型脑炎疫苗）和毒力减弱的病原体制成的弱毒疫苗（如风疹疫苗、卡介苗疫苗），获得性免疫会记忆病原体的特征。此外，由于获得性免疫实际上将病原体识别为病原体表面的蛋白质，因此有疫苗（例如 HPV 和破伤风）可以将该蛋白质注射到体内。然而，制造这些疫苗需要一个称为“培养”的步骤，其中涉及产生大量病毒和蛋白质。因此，我们面临的挑战是，我们无法立即应对像新型冠状病毒感染这样迅速蔓延的全球传染病疫情。

　另一方面，mRNA疫苗是人工合成蛋白质的蓝图mRNA，并将其注射到体内，使人体制造病原体的蛋白质，从而使获得性免疫被记忆。由于如果有序列信息，mRNA就可以快速合成，如果可以识别要产生的蛋白质，它可以用于应对突然需要大量疫苗的传染病爆发。另一个主要优点是，只需改变要合成的mRNA的碱基序列即可改变蛋白质的类型，因此可以快速响应病原体的突变株。另外，由于mRNA在体内很快被降解，因此安全，对人体没有长期影响。

疫苗	优点	缺点	使用示例
减毒疫苗 （减弱病原体）	持久效果 疫苗接种次数减少	需要时间来发展	麻疹、风疹、卡介苗、 水痘/带状疱疹
灭活疫苗 （病原体无毒） 类毒素疫苗 （病原体产生的毒素，无毒性）	相对安全	低持久性 需要时间来发展 需要多次疫苗接种	流感、脊髓灰质炎、 日本脑炎、肺炎球菌、 乙型肝炎、破伤风、百日咳
mRNA疫苗 （制造蛋白质的部分遗传信息）	高效 可以在短时间内开发	不稳定 需要低温控制 副反应 需要多次疫苗接种	新型冠状病毒感染

利用修饰核酸来开发 mRNA 疫苗

　尽管mRNA疫苗有很多优点，但在研究的早期阶段有两个主要问题需要克服。一是mRNA在体内太容易被降解。因此，我们需要开发一种类似胶囊的东西来包裹 mRNA 并防止其降解，而不是将 mRNA 按原样引入体内。另一个问题是，当人工合成的mRNA注射到体内后，会被前面提到的天然免疫系统识别为异物，从而发生炎症反应。

　然而，免疫系统自然不会对细胞中 DNA 产生的 mRNA 产生反应。此外，由于从哺乳动物细胞中提取的 mRNA 注射到小鼠体内时没有发生炎症反应，因此 Carrico 博士和 Weissman 博士将重点放在免疫细胞对人工合成的 mRNA 产生反应的机制上。

　两位研究人员着眼于细胞内产生的mRNA碱基经过化学修饰这一事实，合成了经过这种修饰的人工mRNA并将其引入细胞中。结果，免疫细胞不会将人工mRNA识别为异物，并且不会发生炎症反应。基于这一发现，我们于2005年报道称，当人工合成mRNA时，用结构略有不同的假尿苷或其衍生物1-甲基-假尿苷代替尿嘧啶（U）和核糖结合而成的物质尿苷，可以显着抑制体内的炎症反应。 2008年和2010年，研究人员还发现，使用碱基修饰的mRNA可以显着增加体内产生的蛋白质数量。

　这些发现使得使用 mRNA 作为疫苗的研究取得了重大进展。例如，针对寨卡病毒、HIV（人类免疫缺陷病毒）和MERS（中东呼吸综合征）的mRNA疫苗已经进行了临床试验。针对2019年底以来流行的新型冠状病毒感染，一种被证明高度安全有效的mRNA疫苗在大约一年的时间里被开发出来，目前正在世界各地使用。这样的研发速度对于常规灭活疫苗来说是难以想象的。据诺贝尔委员会称，全球已接种超过 130 亿剂新冠肺炎 (COVID-19) 疫苗，拯救了数百万人的生命。

未来 mRNA 药物的可能性

　mRNA 不仅用于疫苗，还用于癌症和其他疾病的治疗药物。癌细胞表面可能含有其他正常细胞中很少见的蛋白质。其概念是将这种蛋白质制成mRNA，让免疫系统将其记住为攻击目标，从而使免疫细胞能够攻击细胞表面的癌组织。

　此外，当某些蛋白质因遗传性疾病而缺失或缺乏时，人们也在研究通过注射mRNA来产生这些蛋白质来弥补缺陷的治疗方法。还有一项研究旨在通过将 mRNA 注入体内来纠正引起疾病的基因，该 mRNA 会产生“基因组编辑”（一种重写基因的技术）所需的蛋白质。

另一方面，mRNA疫苗仍有改进的空间。例如，需要开发抑制副作用，使疫苗能够在室温下储存，而目前必须冷冻，以便将疫苗分发到世界各个角落。此外，为了即使用少量的mRNA也能获得高效果，对自我复制的mRNA的研究正在取得进展，以增加其自身mRNA的产量。

　Carrico博士和Weissman博士发现的mRNA碱基修饰与免疫之间的关系表明人工合成的mRNA可用于疫苗和药物的可能性。这是一个重要的发现，表明细胞只需将称为 mRNA 的蓝图发送到身体细胞中就可以产生多种东西。

　我们相信，利用mRNA的研究将不断拓展到更广泛的领域，为医学进步做出巨大贡献。预计这些知识不仅在医学应用中而且在未来的各个领域都有重要用途。