什么是基因组编辑？

2022/08/24

基因组编辑

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--与基因重组的区别-

用科学的眼光来看，
社会关注的真正原因

#少子老龄化

什么是基因组编辑？

基因组是有关有机体特征和功能的所有信息的集合。基因组编辑是一种利用酶剪刀剪切构成基因组的DNA并重写基因的技术。与传统的基因改造相比，它是一种可以更安全地编辑目标基因的技术，并且越来越多地应用于农业和渔业领域。此外，预计还有进一步的应用，例如治疗由基因引起的疾病。

为什么“基因组编辑”这项获得2020年诺贝尔化学奖的技术比传统的基因改造更安全？另外，目前技术发展进展到什么程度？我们在日常生活和商业中可以期待什么样的应用？我们向生物医学研究部结构药物发现研究小组组长加藤佳夫询问了基因组编辑的现状和未来。

什么是基因组编辑？基因改造和基因改造有什么区别？

　让我们回顾一下DNA（脱氧核糖核酸）、基因和基因组之间的区别，并思考什么是基因组编辑技术。

　DNA是由四种碱基组成的序列，是携带遗传信息的分子。充当遗传信息的部分被称为“基因”，据说人类大约有2万个。基因组是构成染色体的 DNA 序列，可以说是一本蓝图，其中包含创造生物体所需的信息。

　基因组编辑是一种旨在有意切割基因组内的DNA序列，并在修复被切割的DNA的过程中重写必要的基因功能，使得“停止”或“强化”基因功能成为可能的技术。它可以比作剪下书中的一页，更改蓝图，并更改可以从该蓝图制作的零件。

基因组编辑作为传统基因重组的替代技术自2000年左右以来一直受到人们的关注，迄今为止已经开发出了各种基因组编辑酶。它们在与目标DNA序列结合的方式上各有特点，目前主要使用的酶包括“ZFN”、“TALEN”以及荣获2020年诺贝尔化学奖的“CRISPR/Cas9”。

　基因重组技术是将来自另一个生物体的具有所需功能的基因插入到一个生物体的基因组中，以获得所需功能的技术。我们无法完全控制外源基因插入生物体基因组的位置或它们执行的功能^*1因此，安全和伦理问题（例如创造具有意想不到功能的生物体的可能性或引起新疾病的风险）阻碍了它们的实际应用。

　另一方面，众所周知，基因组编辑比基因重组更安全，因为它在目标位置切割和编辑生物体的 DNA。

基因组编辑研究现状

高安全性实例

　正在投入实际应用的基因组编辑技术之一是允许自然界中发生的现象（DNA 被切割和基因突变）发生在基因组的特定部分。切割 DNA 的目标部分后，突变就靠运气了^*2。

　目前投入实用并已提交厚生劳动省的“基因编辑食品”均属此类。

　例如，改善鱼类养殖。旨在抑制肌肉生长抑制素（一种与肌肉质量相关的基因）的基因组编辑使鱼肉更厚，增加了可食用的肉量。到目前为止，鱼类很难进行多代杂交，因此用于蔬菜的自然突变遗传育种方法需要时间来改进。基因组编辑技术可以只突变目标基因，从而加快传统育种速度。

向工厂的扩张也在取得进展。西红柿就是一个例子，它含有大量的 GABA（一种氨基酸，已被证明可以改善大脑功能和改善高血压）。传统育种的另一个问题是需要几十年的时间才能获得所需的性状，并且基因改造存在安全性问题。通过使用基因组编辑技术，开发周期显着缩短，生产安全食品成为可能。

　农、渔、牧业各类养殖历史悠久，是社会对“变”产品接受度较高的领域。此外，由于基因组编辑生物体的整个 DNA 序列在使用前进行了分析，因此可以消除对生态系统的风险。因此，安全性有保证的基因组编辑食品的应用似乎正在取得进展。然而，已知功能的基因数量仍然有限，目前海外公司正在率先开发和商业化。日本如果要着手开发新功能的产品，我认为必须从寻找基本的基因信息开始。

迈向医疗领域的应用

基因组编辑也正在应用于医学领域。近年来，基因组编辑作为基因治疗的手段，不断有启动临床试验和临床试验的报道，主要在欧洲和美国。

例如，艾滋病（获得性免疫缺陷综合症）。尽管目前尚无法完全治愈这种疾病，但如果我们能够阻止导致艾滋病的人类免疫缺陷病毒（HIV）在体内繁殖，那么就有可能延缓该疾病的发作。出于这个原因，研究和开发正在继续探索通过基因组编辑作为治疗手段来禁用艾滋病毒受体的方法。

　此外，血细胞可以很容易地融入Cas9等基因组编辑工具，这是基因组编辑所必需的，因此已经发表了许多将其应用于血液疾病的研究报告。

　基因组编辑是一种消除致病原因的技术。与需要持续服用药物的对症治疗不同，单次治疗就有可能完全治愈。在医疗领域，攻克疑难杂症的需求特别强烈，因此预计发展速度将会加快，符合社会的预期。日本虽然在基础研究方面取得了一些成果，但在医学应用方面却远远落后于其他国家。我觉得我们需要一个欢迎医疗行业新进入者的环境。

基因组编辑的问题和未来愿景

基因组编辑技术有望在各个领域得到应用，但仍面临诸多挑战。一是道德问题。即使基因组编辑严格用于治疗目的，我认为允许使用基因组编辑技术的程度也会随着法律和社会的变化而改变。还有一个困境是，如果按照现有的思维限制太多，研究就不会取得进展。我相信这是我们未来应该继续面对的问题。

防止脱靶现象引起的突变

　从研究人员的角度来看，存在两个主要的技术问题。一是解决“脱靶”现象，即通过切除非靶向的相似DNA序列来进行基因组编辑。使用 CRISPR/Cas9，脱靶突变可能会意外发生。如果基因组编辑技术应用于医学，人们担心与疾病无关的基因组操作可能会导致癌细胞。

　为了防止这种脱靶突变，我们正在研究在基因组编辑技术中添加“刹车”和“加速器”作用，并调节所用酶的活性。例如，我们正在致力于研究和开发以抑制脱靶效应，例如创建抑制Cas9功能的分子以及创建仅在特定化合物共存时起作用的Cas9突变体。

将基因组编辑工具递送至目标细胞的递送方法

　另一个挑战是开发一种“传递方法”，将基因组编辑工具传递到靶细胞。使用尖端的 CRISPR/Cas9，细胞内的基因组编辑变得更加高效和准确。然而，实际上，有必要将负责基因组编辑的酶蛋白递送到细胞中。如果递送效率为零，就等于无法编辑基因组，因此开发一种递送方法至关重要。

　AIST 正在致力于开发将酶蛋白输送到细胞中的新方法。 2012年，我们在世界上首次证明，通过直接将蛋白质递送至细胞，我们可以编辑基因组，同时减少脱靶。使用蛋白质的另一个优点是它不属于转基因生物的范畴。我们正在开发可应用于多种生物物种的方法，并继续努力实现社会实施。

　我有一个强烈的印象，欧洲和美国领先于其他国家，但我认为，如果我们将研究重点放在基因组编辑的基本问题上，我们就能找到优势。普通大众可能会因为突变基因的形象而产生厌恶或排斥的心理感受。

　然而，正如我到目前为止所解释的，基因组编辑是一种加速自然界中可能发生的突变的技术，而且它很有可能以多种方式使我们受益，例如克服粮食危机和治疗疑难杂症。

　动物、植物和微生物都是由基因组成的，但它们的形状多种多样。通过基因组编辑重写基因，我们也许能够最大限度地发挥生物体的潜力，使它们对社会更有用。考虑到这一点，我将继续我的研究。

*1：通过使用同源重组，可以在不使用基因组编辑技术的情况下将基因插入到所需位置。同源重组是相同或相似DNA序列之间DNA交换的过程。虽然同源重组的效率在某些物种如酵母中很高，但同源重组在人类细胞中很难发生。基因组编辑技术可通过在基因组的特定位置引起 DNA 断裂来提高同源重组的效率。如果将来自其他物种的DNA序列或人工DNA序列插入到天然生物体的基因组中，即使使用基因组编辑技术，它也会被视为转基因生物体。[返回来源]
*2：大部分被紫外线、自然辐射等切割的DNA以及被基因组编辑酶切割的DNA，通过细胞固有的DNA修复机制重新连接。在基于删除的基因组编辑技术中，当基因组编辑酶的作用更频繁地切割DNA时，由于DNA切割位点发生删除或插入后发生非同源末端连接（DNA修复机制之一），因此会发生突变。目前的技术无法完全控制DNA切割位点的缺失和插入程度，提高基因组编辑技术的精度是一个问题。[返回来源]
（注释于 2022 年 10 月 19 日添加）