国立先进产业技术综合研究所 [会长：石村和彦]（以下简称“AIST”）催化化学跨学科研究中心 [研究中心主任：佐藤和彦] 流动化学小组 Tomohiro Ichizuka、研究员（现化学工艺研究部）、Nagatoshi Komura、研究组组长、佐藤和彦、研究中心主任、Osamu Kobayashi特定研究员是功能化学品的原材料之一芳香胺的流精度合成开发连续合成技术
目前合成芳香胺的方法需要昂贵且难以获得的原料，并产生大量副产物。本次开发的技术是流程方法的精密有机合成为基础，使用两个连接在一起的催化剂填充塔形成反应器，通过优化条件，可以用廉价且易得的原料高效合成芳香胺。该技术产生的唯一副产品是水和碳氢化合物，可以轻松去除，并且对环境的影响非常低。通过将新开发的技术应用于实际制造，CO2预计这不仅会大幅减少排放和废物，还会导致重要功能化学品的生产回流到日本。
该技术的详细信息可以在Wiley-VCH出版的学术期刊中找到应用化学国际版》 （DOI：101002/ani202005109）。
功能化工原料的流动精密合成技术
医药中间体及活性成分、农用化学品、电子材料等功能性化学品的全球市场规模超过16万亿日元（2015年），据说到2030年将增长到36万亿日元。由这些功能性化学品衍生的功能性材料的市场规模在2015年为169万亿日元，预计未来将继续大幅扩大（根据NEDO《TSC Foresight Vol1》） 31”）。然而，许多功能化学品完全基于经典有机合成化学。批量方法合成，规模越大，需要处理的副产物和溶剂就越多，造成的经济和环境负担也越大。由于这些与制造成本相关的因素，对海外生产的依赖程度很高。另一方面，使用流动法的连续合成具有效率高、节省成本和节省空间等多种优点，并已用于石化产品等基础化学品的生产。然而，由于具有复杂化学结构的功能化学品（例如药品）是通过复杂的多步骤工艺制造的，因此应用流动法在技术上被认为是困难的。然而，最近报道了将流动方法应用于功能化学品合成的“流动精密合成”的开创性实例，并且对通过流动精密合成进行功能化学品的工业化生产的期望不断提高。
芳香胺是功能化学品的原料之一，是有用的化学品，可作为医药中间体、农用化学品、电子材料等的原料。目前的合成方法均使用过渡金属催化剂交叉偶联反应应用广泛，但原材料价格昂贵芳香族卤素化合物此外，去除副产物需要时间和精力，这给环境带来了很大的负担。 AIST自2015年起运营流动精密合成（FlowST）联盟，旨在通过产学官合作促进功能化学品制造工艺的创新，并一直在开发利用流动精密合成连续生产功能化学品的基础技术。作为这项工作的一部分，我们致力于开发一种新的合成方法，该方法对环境影响较小，并使用廉价且容易获得的原材料，针对芳香胺。
一种廉价且容易获得的当前交叉偶联反应的替代方案酚作为起始材料脱水胺化反应原则上，该方法仅产生水作为副产品，对环境的影响极低。然而，目前该方法需要高温反应条件（200℃或更高），难以控制，并且会产生不需要的副产物，这是一个严重的问题，使其不切实际。所以，这次我们解决了脱水型胺化反应的问题，解决了脱水型胺化反应的问题。官能团自由合成芳香胺的实用方法。图1展示了芳香胺合成方法的特点和问题。
图1芳香胺的合成方法：传统技术与新开发技术的比较
在脱水胺化反应中，共有三个反应(氢化、脱水缩合、脱氢)有序进行，得到所需的芳香胺（图2-（1））。然而，在间歇法中，多个反应在同一反应器中进行，使得难以控制反应并导致发生不需要的副反应。因此，在本次开发的方法中，我们利用精密流动合成的优势进行了研究和开发，目的是分别精确地控制构成脱水型胺化反应的三个反应。
本次开发的流动精密合成方法中，为了分别精确控制构成脱水型氨基化反应的三个反应，将三个反应分为连续的两个步骤并连续反应。如图2-(2)所示，所使用的流动合成器使用两个填充有钯等固体催化剂的柱作为反应器，而不是间歇法中使用的烧瓶状反应器。该合成装置，原料酚类和氢气，原料胺类和添加剂烯烃该方法比间歇法在更低的温度（140℃）和更短的反应时间（~30分钟）下进行，并且可以定量选择性地合成芳香胺，并且无副反应。此外，该方法中作为副产物产生的化学物质只有水和碳氢化合物（来自添加剂），可以很容易地去除，这大大简化了反应后产物的分离和纯化以及反应容器的清洁过程。与传统技术①相比，这使得废物量减少至十五分之一。
图2 传统脱水胺化反应（间歇法）和新开发的合成方法存在的问题
新开发方法的一个特点是其在合成具有多种官能团的芳香胺方面的多功能性。这是因为反应条件比间歇法更温和，并且烯烃添加剂有效地抑制了各种副反应。这些协同效应使各种官能团共存，我们能够以廉价且容易获得的苯酚为起始原料，合成芳香胺，这是功能化学品的原料，而这在传统技术中是很难做到的（图3）。
图3 使用新开发的方法可以合成的芳香胺的示例
未来，随着有用功能化学品的国内生产回归，我们的目标是通过 2018 年启动的 NEDO 战略节能技术创新计划“基于可重构模块化单元操作互连的药品制造 iFactory”，开发包括设备开发在内的更实用的工业生产技术TM”的开发和2019年以来进行的NEDO研究开发项目“功能化学品连续精密生产技术的开发”，详细研究流动精密合成技术。