米乐m6官方网站（以下简称“AIST”）催化剂化学研究部，流动化学研究组的小林刚典，首席研究员，数字驱动化学研究组的研究组组长Yo Yada，通过与iFactory有限公司的联合研究，使用了一种紧凑的连续纯化装置，可以自动纯化功能化学品高功能催化剂配体的连续净化工艺
功能化学品的生产涉及合成反应过程和从合成混合物中纯化目标物质的过程，但纯化过程需要大量成本、人力和时间来提取高纯度的目标物质。这次，除了实现纯化过程的自动化之外，研究小组还考虑通过将装置缩小到边长为1 m的立方体框架，来减少纯化功能化学品所需的成本、劳动力和时间，包括安装装置的成本。因此，现有的药品生产设备“i工厂®''基础上增加连续萃取工艺和连续浓缩工艺，并优化各单元操作的流量、压力、处理温度、处理时间等工艺条件，创造出高功能的催化配体。T-BINAP，现有批量生产更快地获得。方法并具有与现有方法相同的高纯度。该小型连续净化装置ICM模块组安装在AIST筑波中心材料工艺创新 (MPI) 平台高级催化剂基础功能化学品连续生产提供方法迁移验证。
该技术的详细信息将于 2025 年 11 月 28 日举行的第 7 届 AIST 化学研究研讨会上公布。
在日本，预计到2040年，工作人口将比2020年减少约20%（来自国立人口与社会保障研究所的《日本未来人口预测概要（令和5年推算）》），不依赖人力的省力化和自动化已成为生产现场的紧迫问题。在这种情况下，连续生产技术作为维持稳定生产系统的重要基础技术而受到关注，在包括药物活性成分和中间体在内的功能化学品制造领域，通过产学官之间的合作，正在积极努力将产业结构转变为可持续的结构。
间歇式生产方式长期以来一直是功能化学品生产的主流。批量生产方式的优点是易于换品和小批量生产，具有优良的生产灵活性。然而，另一方面，也存在需要大量的人力和精力来操作和改变各个工序的问题。相比之下，通过连续生产，可以使用传感器和控制系统不断监控和优化生产线，从而可以节省劳动力并实现生产自动化。然而，连续生产方法需要整个生产线一致对齐，这带来了与批量生产方法不同的挑战，即难以灵活生产小批量高附加值药品和高功能材料。因此，需要开发和论证高度可变的功能化学品生产设备，能够将连续生产的效率与批量生产的灵活性结合起来。
AIST 正在实施 NEDO 资助的项目“战略节能技术创新计划/主题设定业务合作计划/基于可重构模块化单元操作互连的药品制造 iFactory”TM''（2018-2023）的开发中，我们开发了采用连续生产方法的药品制造设备，致力于节省能源并提高药品制造的效率。开发“iFactory®”是一种可以连续运行的制造设备，通过称为浪涌系统的“3罐交替连续型”一次接收罐连接原料供应、结晶、过滤、干燥和填充等药品制造相关的单元操作模块。我们将其作为示范工厂引入现有的药品生产基地，实现了8小时以上的全自动连续生产，并证明所得化合物符合标准，与批量生产具有相同的质量。2023 年 12 月 14 日 AIST 新闻稿）。它在每边23 m的立方体框架内进行模块化，并且可以根据制造的产品重新组装模块，以轻松适应各种工艺，从而可以大批量生产多种产品。
这一次，这个“iFactory®中添加提取工序和浓缩工序，我们致力于开发能够生产高质量、高纯度产品的小型连续生产设备。此外，作为AIST推进的MPI平台的一部分，该设备被安装在AIST筑波中心内的先进催化剂中心，并进行研究和开发，以加速功能化学品在工业中的连续生产过程的实施。
10931_11283®”的演示测试中添加新的“提取”和“浓缩”步骤之外，我们还将净化所需的总共七个单元操作模块小型化为边长为1 m的立方体框架并将它们连接起来，以实现连续操作（图1）。小型化时，固液浆料和粉末更容易在设备管道中堵塞或停滞，因此我们仔细考虑了纯化所需的传输系统、传输速度和每个单元操作之间的流体温度等工艺参数，以优化每个过程的处理速度。连续操作演示以功能化学品合成中使用的催化剂配体T-BINAP为对象，旨在从制造过程中的胺和T-BINAP的甲苯溶液中连续获得干燥晶体形式的T-BINAP。
以下是T-BINAP精炼工艺中供应原料后各单元操作的概述。
连续提取：通过从T-BINAP甲苯溶液中去除胺可以减少废液体积连续逆流萃取通过使用盐酸水溶液，可以连续去除胺。
持续专注：为了提高下一步连续结晶的结晶效率，我们进行连续浓缩操作，将T-BINAP甲苯溶液的浓度加倍。使用一种称为薄膜蒸发器的装置，在浓缩段内的旋转叶片和壁之间形成薄膜，大大增加了蒸发面积和热效率，仅蒸发甲苯，并使T-BINAP的浓度加倍。
连续结晶：向T-BINAP甲苯溶液中添加甲醇会降低T-BINAP的溶解度并沉淀T-BINAP晶体。连续结晶器由高速旋转的内筒和固定的外筒组成。当T-BINAP甲苯溶液和甲醇引入内筒和外筒之间的狭窄间隙时，会产生泰勒涡流（有规律地产生环形涡流的流体流），并且它们迅速混合。利用这一原理，可以获得粒度分布均匀的T-BINAP晶体溶液（浆料）。
连续过滤：使用连续旋转真空过滤器从浆料中连续收集晶体。将浆料供给至截锥形滤板，经抽滤后，滤板旋转并被压缩空气推出，将含有晶体的饼状固体层排出到安装在连续过滤器底部的连续干燥器。
持续干燥：将从连续过滤器排出的晶饼粉碎并依次引入两个流化床干燥器中。在一台干燥机中干燥时，晶体被收集在另一台干燥机中。通过重复该操作，晶体将被连续干燥。
持续填充：将在流化床干燥机中干燥的晶体转移到带有内置吸气器的填充装置中，将干燥粉末从干燥机中取出，并将获得的粉末填充到塑料袋中，完成所有连续操作。
通过连续连接各个单元操作和处理，可以在没有任何人为接触的情况下从装有反应混合物（T-BINAP、杂质胺、溶剂甲苯等）的纯化原料罐到用于灌装的包装获得T-BINAP干粉。各装置连续运行7个多小时后，我们成功地从含有1kg T-BINAP的甲苯溶液中获得了730g纯度超过99%的干粉。
演示时，精炼原料罐内备有20L的T-BINAP甲苯溶液。如果您尝试使用30升提取罐一次性处理该溶液，则容器尺寸过大会降低搅拌效率，因此您需要增加提取次数，大约需要15小时才能提取，如果估计工作时间则需要5至6天。另一方面，本次使用的小型连续纯化装置配备了三个500 mL提取装置，可在7小时内连续处理20 L溶液，相比间歇法显着提高了处理速度。
图 1 使用整套 ICM 模块的 T-BINAP 连续纯化过程的图像
将来，我们会将其应用扩展到各种物品，着眼于验证可以处理各种功能化学品的工艺。特别是，用这种设备尺寸可以商业化生产每年所需产量高达1吨的高附加值化学品。通过使用新型小容量连续净化设备收集过程数据，并使用目前正在开发的放大和尺寸放大模拟工具，将可以无缝验证大型设备。我们将为连续生产技术的普及和扩展做出贡献，目标是用连续生产取代日本化学工业目前主流的批量生产。