米乐m6官方网站（以下简称“AIST”）催化化学研究部、流动化学研究组小林刚典研究员、数字驱动化学研究组研究组组长矢田洋等多步连续反应和提取操作，我们成功构建了帕金森病药物甲磺酸沙芬酰胺的连续流程。常规批量方法による制造では、各反応段阶において中间体の単离・精制が必要であり、制造に时间を要するほか、廃弃物の発生量も多いという科目がありました。凭借这次开发的技术，连续流程，我们证明可以省略这些分离和纯化步骤并快速连续地合成沙芬酰胺甲磺酸盐。该整体流程已被证实可实现比传统方法高34倍的反应效率，并减少20%的废物产生，预计将大大有助于提高制药生产的生产率和减少对环境的影响。
该技术的详细信息将于 2025 年 9 月 3 日公布。ACS 可持续化学与工程
随着人口持续老龄化，神经退行性疾病患者数量逐年增加，尤其是日本帕金森病患者数量预计将达到 20 万人左右（日本神经病学会帕金森病临床实践指南 2018 年）。药物被广泛用作治疗帕金森病的首选药物，其中甲磺酸沙芬酰胺（商品名：Ekufina，卫材株式会社生产）是治疗帕金森病的首选药物。新开发银行开放数据介绍，它是大约10%的帕金森病患者每天服用的重要治疗药物。
目前，甲磺酸沙芬酰胺是通过间歇法生产的，但这种方法需要至少三天的时间来生产，并且在过程中产生大量废物，这在环境影响和生产效率方面带来了问题。另一方面，近年来，通过将原料溶液连续供给至反应单元来连续合成目标物质的“连续流动法”引起了人们的关注。甲磺酸沙芬酰胺是通过多个反应步骤生产的，每个反应步骤都需要分离和纯化中间体，并更换溶剂以使用合适的溶剂进行反应。然而，由于连续流法连续泵送溶液，因此难以分离和纯化中间体以及在反应之间交换溶剂，并且尽管期望使用连续流法进行生产，但迄今为止尚未实现。
AIST 是功能化学品的制造工艺为目标流动精密合成 (FlowST) 联盟致力于利用连续流法构建制造技术的基础。迄今为止，我们已经取得了成果，例如演示使用连续流反应系统连续合成功能化学原料（2024 年 6 月 27 日 AIST 新闻稿）。
在本研究中，为了实现甲磺酸沙芬酰胺的连续流动合成，我们尝试创建一种连续工艺，统一每个反应步骤中使用的溶剂，并消除中间体的分离和纯化。为了实现这一目标，必须选择反应溶剂，优化温度和流速等反应条件，并建立连接每个反应时去除杂质的技术。为了解决这些技术问题，我们对每个反应进行了优化，并开发了一种分离和纯化最终产物甲磺酸沙芬酰胺的方法，从而成功构建了快速高效的连续流合成方法。
这项研究是在国家研究开发机构新能源产业技术综合开发机构 (NEDO) 的合同项目“功能化学品连续精密生产工艺技术开发（2019-2025 财年，项目代码 P19004）”的支持下进行的。
在本研究中，我们旨在建立甲磺酸沙芬酰胺（一种治疗帕金森病的药物）的连续流动合成工艺。甲磺酸沙芬酰胺的合成由以下三个步骤组成。
反应一：由原料1和原料2合成中间体1
反应二：由中间体1和原料3合成中间体2
反应三：由中间体2和原料4合成最终产物沙芬酰胺甲磺酸盐
在专利和学术论文中公开的传统间歇方法中，每个反应步骤都需要使用烧瓶来分离和纯化中间体，然后将其溶解在适合下一步反应的溶剂中，并逐步进行反应（图1-①）。另一方面，新开发的连续流工艺可以在所有反应步骤中使用相同的溶剂，并在每个步骤中依次混合反应物并去除杂质，从而在短时间内连续合成甲磺酸沙芬酰胺（图1-②）。
图1甲磺酸沙芬酰胺的常规合成方法（间歇法）和电流合成方法概述
*原始论文中的数字被引用或修改。
此过程中使用的溶剂是4-甲基四氢吡喃 (4-MTHP)4-MTHP是一种醚类溶剂，具有化合物溶解性、与水的可分离性以及较高的沸点等特性，被选为适合连续流动反应的溶剂（图2）。
反应I：中间体1的合成
原料1および原料2を4-MTHPに溶解し、水酸化カウム（KOH）水溶液とともにポンプで送液·混合し、加热された管式反应器管式反应器是具有狭窄流路的盘管状反应单元，通过有效地进行有机层和水层之间的两相反应，可以获得含有中间体1的4-MTHP溶液。
反应II：中间体2的合成
从图1中的“液液分离I”到反应II，反应I的水层对反应效率有负面影响，因此采用液液分离器连续分离有机层和水层，去除含有杂质的水层。之后，通过将含有中间体1的有机层与含有原料3和氢气的甲醇(MeOH)溶液合并来进行反应II。
该反应填充有负载铂的活性炭（铂碳催化剂）塔式反应器塔式反应器通过固体催化剂和反应液体之间的有效接触而表现出高反应活性，特别适合气液反应。这使我们能够高效地获得中间体2。
反应III：最终产物的合成
图1中反应III的“液-液分离II”的目的是获得最终产物甲磺酸沙芬酰胺晶体。反应II中使用的MeOH溶解结晶沙芬酰胺甲磺酸盐，如果它们共存，则不能得到晶体沙芬酰胺甲磺酸盐，因此必须不断除去MeOH。因此，通过将反应II的溶液与盐水合并，将其分离成有机层和水层，并连续除去MeOH，得到含有中间体3的溶液。最后，将原料4与该溶液混合，实现了甲磺酸沙芬酰胺的连续合成。通过继续操作反应I和II以及连续操作反应III 65小时，我们成功合成了143g沙芬酰胺甲磺酸盐。
图2 甲磺酸沙芬酰胺连续合成工艺
*原始论文中的数字被引用或修改。
我们从生产效率（STY）和废物产生（PMI）的角度比较了新开发的连续流工艺和传统的间歇方法（图3）。
产量
比较各反应中目标物质的回收率（收率），反应I和II明显提高，反应III也得到了几乎相同的结果。采用反应效率高的流动工艺可以提高收率。
生产效率：时空产率（STY，时空产率）
对于每个反应，我们都比较了 STY，这是扩大规模的重要参数。与间歇法相比，连续流法的 STY 效率高出 18-68 倍，整个过程的效率高出约 34 倍。这被认为是由于流动法特有的反应空间狭窄而接触效率高。
废物产生：过程质量强度 (PMI)
当反应I采用流动法进行时，由于原料需要完全溶解，所以溶剂的用量增加，导致废物产生量增加。另一方面，使用连续流方法，反应 II 和 III 可以减少 36-46%，并且该过程的总体废物减少约 20%。这被认为是由于连续过程，使得可以避免中间体的分离和纯化。
图3 传统间歇式与流动式生产效率(STY)及废弃物产生量(PMI)对比
*这是对原始论文中的数字的引用或修改。
根据 NDB 公开数据，日本每年开出约 780 万片甲磺酸沙芬酰胺（50 毫克片剂），每天开出约 1 公斤甲磺酸沙芬酰胺。该流程的生产能力为220克/小时，这意味着每天可以生产约500克。预计，本次使用的两台设备将能够覆盖日本甲磺酸沙芬酰胺的生产。
本研究により构筑されたサfiィナミドメシル酸塩の连続furoプロセsuは、従来のバッチ法に比べて高い生产效率と环境负担の低减を両立する技术として、医薬品制造分野における新たな可能性を示すものです。未来，我们将继续进行其他需要多步骤的药物的应用开发反应。また、连続furoー技术の社会実装に向けては、制造设备の标准化や运用ノウハウの蓄积、规制対応など、多方面での検讨が必要です。产総研では、これらの课题に対して产学官连携を强化し、持続可能かつ柔软な医薬品制造体制の构筑を目指して研究开発を継続してまいります。
已出版的杂志：ACS 可持续化学与工程
论文标题：使用流动反应、在线萃取和结晶连续合成甲磺酸沙芬酰胺
作者：Takanori Kobayashi、Takenori Kimura、Takuya Tsubaki、Shingo Komatsuzaki、Yo Yada
DOI：https://doiorg/101021/acssuschemeng5c07441