mile米乐官方网站 大脑通过“出生”而发育

名古屋市立大学医学研究生院神经科学研究所泽本一信教授（兼任生理学研究所）、名古屋市立大学医学研究生院新生儿儿科医学系川濑恒也研究小组成员包括助理教授、近畿大学物理与工学部生物信息学系教授桂在津教授、井口亮（Ryo Iguchi），米乐m6官方网站（AIST）首席研究员。与国立医院和其他地方的研究人员合作由于出生时谷氨酰胺代谢的变化，放射状胶质细胞（胎儿期的神经干细胞）获得静止状态，使其在出生后很长一段时间内保持神经干细胞的作用我发现了这一点。早产会损害这一过程并暂时过度激活放射状胶质细胞我发现了。结果，早产会消耗神经干细胞并减少产后神经发生事情已经很清楚了。早产后，通过保持放射状胶质细胞处于静止状态可以改善产后神经发生我做到了。

“出生”是有机体最大的生命事件。子宫内到子宫外的环境变化引起生物体的各种代谢变化。然而，“出生”事件在有机体发育过程中的意义在很大程度上仍然是个谜。

在包括人类在内的哺乳动物的出生后大脑中，神经干细胞存在于侧脑室外壁上称为脑室下区的区域，即使在出生后它们也会继续产生神经细胞（神经元）。已知这种出生后神经发生在人类一岁半时就会消失，并且被认为在大脑发育中发挥着重要作用，尤其是在新生儿和婴儿阶段。大多数神经干细胞在出生后都处于静止状态，这使得它们能够长期维持而不被耗尽，并允许持续的神经发生。另一方面，作为出生后神经干细胞起源的放射状胶质细胞积极分裂形成胎儿大脑并产生许多神经祖细胞。换句话说，神经干细胞在胎儿时期处于激活状态，但在出生后进入静止状态。然而，目前尚不清楚“出生”事件如何有助于神经干细胞获得静止状态。

尽管围产期医学的最新进展提高了早产儿的存活率，但其神经发育预后仍然较差。特别是早产儿经常患有神经发育障碍，这已成为一个社会问题，但其病理学尚不完全清楚。因此，迫切需要阐明早产儿脑损伤的病理学并开发治疗方法。希望阐明神经干细胞出生时诱导的分子动力学能够解决这些问题。

在这项研究中，我们使用了预产期出生的足月小鼠和比预产期早一天出生的早产小鼠。在这项研究中，我们首先对室下区进行了代谢组学分析。研究发现，早产小鼠脑室下区的乳酸、α-酮戊二酸和谷氨酸含量高于足月小鼠的脑室下区。接下来，我们对室下区进行了单细胞基因表达分析。在放射状胶质细胞中，这是一种编码酶（谷氨酰胺合成酶）的基因，该酶在足月出生时从谷氨酸合成谷氨酰胺。古尔的表达式增加了。另一方面，在早产小鼠中，放射状胶质细胞古尔的表达增加是不完整的。此外，单细胞基因表达分析表明，虽然放射状胶质细胞在足月出生时获得静止，但早产小鼠的出生后静止是不完全的。

免疫组织学分析表明，早产小鼠的放射状胶质细胞比足月小鼠更丰富mTOR 信号^*5正在增加。这表明，在早产小鼠中，放射状胶质细胞暂时过度激活并产生大量神经祖细胞。然而，现在已经清楚的是，神经干细胞会被耗尽，神经祖细胞和神经元的产生也会减少。此外，对人类尸检大脑的分析表明，与足月婴儿相比，早产儿脑室下区新生神经元的数量减少。（图A）这些发现表明早产会导致“产后神经发生减少”。

此外，我们发现调节足月和早产小鼠放射状胶质细胞中的 Glul 表达会波动 mTOR 信号并改变其作为神经干细胞的激活状态。换句话说，我们发现随着足月出生，放射状胶质细胞中的 Glul 表达增加，从而减少 mTOR 信号并获得神经干细胞的静止状态（图B）我们发现，在早产小鼠中，放射状胶质细胞中 Glul 表达的增加是不完全的，并且与足月出生的小鼠相比，由于 mTOR 信号传导增强，神经干细胞获得静止的能力受到损害。最后，我们发现早产小鼠出生后给予雷帕霉素（一种 mTOR 信号传导抑制剂）会导致放射状胶质细胞静止，从而防止神经干细胞耗竭并改善出生后神经发生。（图C）。

这些结果表明，在适当的出生时间谷氨酰胺代谢的变化对于出生后神经干细胞获得静止是必要的。这项研究揭示了出生对于维持神经干细胞的重要性。

与出生相关的谷氨酰胺代谢的变化也可能与神经干细胞以外的各种组织干细胞的命运有关。这项研究发现了一种与维持生物体稳态和损伤后再生能力相关的新分子机制，预计将对整个生命科学产生重大影响。此外，阐明神经干细胞获得静止的过程可能为解决成人大脑难以再生的谜团提供线索。

近年来，早产儿出生数量不断增加，改善其神经发育预后是一个重要的社会问题。这项研究揭示了早产儿脑损伤的一种新病理学，即“产后神经发生减少”，并表明这种病理学可以成为治疗目标。这项研究的结果预计将有助于开发改善早产儿神经发育预后的治疗方法。此外，激活神经干细胞的功能有望促进成人脑梗塞等疾病的治疗方法的开发。

本研究是在日本医学研究开发机构 (AMED) 的创新性高级研究开发支援项目 (AMED-CREST) 的“通过生物组织的适应和修复机制的时空分析来理解生命现象并创造医疗技术种子”下进行的，是“通过神经元迁移对受伤大脑的适应和修复机制及其操作技术”的研发项目（研发代表：Kazunobu）泽本）、日本学术振兴会科学研究补助金研究开发项目：“新生儿大脑的神经发生及其病理生理学：利用尖端分析技术的综合理解”（研究开发代表：泽本和信）、“早产儿脑损伤的病理学的全面阐明和促进神经再生的技术的开发”（研究开发代表：恒也） Kawase），这项工作得到了日本学术振兴会中心形成项目（高级中心形成类型）“国际神经发生研究中心”、武田科学基金会、上原纪念生命科学基金会、母子健康协会、武田科学基金会、儿科研究基金会、堀科学艺术基金会等的支持。

出生对于维持静止神经干细胞的意义

河濑常也^1,2,a，中村泰久^1,2,3,a，劳拉·沃尔贝克^4,a，竹村明子^1,a，桂财津⁵，安藤武宏¹，神农英雄^1,2,6，泽田正人^1,7，中岛知佳子¹，拉斯穆斯·雷德伯克⁴，御剑夜樱¹，伊藤晃¹，藤山瞳¹，斋藤明里¹，井口亮^8,9，帕纳吉奥蒂斯·克拉蒂诺斯^6,10，石桥伸之⁶，维托里奥·加洛^6,11，岩田大介²，齐藤慎司²，康斯坦丁·霍多塞维奇⁴，泽本和信^1,7,b
1：名古屋市立大学医学研究生院神经科学研究所神经发育和再生医学系
2：名古屋市立大学医学研究生院新生儿儿科医学系
3：名古屋市立大学医学院西医中心儿科
4：哥本哈根大学健康与医学科学学院生物技术研究与创新中心 (BRIC)
5：近代大学生物物理工程学院生物信息学系
6：神经科学研究中心、国家儿童研究所、国家儿童医院
7：国立自然科学研究所、国立生理科学研究所、神经发育和再生机制部
8：产业技术综合研究所地质信息研究部
9：米乐m6官方网站环境友好型产业技术研究实验室
10：国立儿童医院新生儿科
11：诺克利夫基金会综合大脑研究中心西雅图儿童研究所

a：共同主要作者
b：通讯作者

学术期刊名称：科学进步
DOI 号：101126/sciadvadn6377

*1 代谢组分析

全面分析组织中代谢物的技术。通过使用代谢组分析，可以了解生物体内的新陈代谢如何变化。[返回来源]

*2 单细胞基因表达分析

一种从超过 10,000 个细胞群中全面检测每个细胞中基因转录本（信使 RNA）类型和数量的技术。鉴定在每种细胞类型中特征性表达的基因变得可能。[返回来源]

*3 放射状胶质细胞

胚胎大脑发育过程中的神经干细胞。它们具有延伸至大脑表面的细长过程，但出生后，这些过程缩短并转化为出生后神经干细胞。[返回来源]

*4 静止

干细胞不分裂且不太可能分化为祖细胞的状态。许多神经干细胞在出生后保持静止状态，这使得神经发生可以长期进行而不会导致干细胞耗竭。[返回来源]

*5 mTOR（雷帕霉素的机械靶标）信号

促进细胞增殖的信号转导网络。据报道，mTOR 信号传导异常与许多病理状况有关，包括癌症、心血管疾病和糖尿病。[返回来源]