米乐m6官方网站 发现了油酸素（橄榄中的一种稀有成分）的抗抑郁作用

我们发现油橄榄中的一种稀有成分油酸素具有抑制神经炎症模型小鼠抑郁行为的作用。这种效应被认为是通过增加神经营养因子水平和抑制大脑中的神经炎症来实现的。

筑波大学生命与环境科学系
矶田博子教授
AIST/筑波大学食品药品资源工程开放创新实验室
富永健一实验室副主任

抑郁症是一种精神疾病，影响着世界各地的许多人，而且人数还在持续增加。严重抑郁症也是自杀的主要原因。抗抑郁药作为抑郁症的主要对症治疗手段，具有增加大脑中神经递质（多巴胺、血清素、去甲肾上腺素）数量的功能，但这只能缓解约一半病例的抑郁症，并不能说高度有效，而且还会产生严重的副作用。

神经炎症被广泛认为是抑郁症的原因之一。油橄榄提取物 (OL) 是一种橄榄衍生化合物，具有与布洛芬类似的强抗炎作用，而油酸素 (OC) 与 OL 具有相似的结构，预计具有抗炎活性。然而，由于 OC 的稀有性，对其功能性的研究一直被推迟。近年来，我们的研究小组成功开发了一种技术，可以使用固体催化剂，从橄榄叶中富含的橄榄苦苷（一种多酚）中轻松直接生产这种稀有成分 OC。

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种重要的神经肽，调节大脑海马的神经炎症和神经发生。 BDNF 通过其高亲和力受体原肌球蛋白受体激酶 B (TrkB) 发挥作用，并在控制神经元可塑性维持、神经元成熟、神经元分化和存活中发挥重要作用，因为它诱导进一步的 BDNF 表达。此外，大脑海马区的 BDNF 与抑郁症的发病有关，当 BDNF 表达水平因炎症而显着降低时，就会出现抑郁症。另一方面，由于BDNF的表达水平在抑郁症的预防和治疗中增加，因此有人指出大脑中的BDNF/TrkB信号传导与抑郁症之间存在关系。这些发现表明，通过针对 BDNF/TrkB 信号通路来预防和治疗抑郁症是可能的。这次，我们的研究小组从多种天然衍生的化合物中进行了选择，包括 OLTrkB 激动剂^注1)并发现其OC活性特别高。进一步人类神经细胞模型^注2)，我们尝试使用人类神经炎症细胞模型和神经炎症小鼠模型来阐明OC的作用机制。

首先，我们研究了 OC 的 TrkB 激动剂活性。当人神经元细胞模型SH-SY5Y用OC处理24小时时，BDNF基因表达水平增加。此外，抑制 BDNF/TrkB 信号通路活性可抑制 OC 中 BDNF 基因表达的增加，强烈表明 OC 参与了该通路。此外，还可以非侵入性地观察BDNF的表达状态Bdnf IRES 阿卡卢克鼠标^注3)口服一次OC时，给药后8小时脑内BDNF的表达量增加。表面等离子共振 (SPR)^注4)当我们分析 OC 与 TrkB 的结合亲和力时，我们证实它比 7,8-DHF 具有更高的 TrkB 结合亲和力，而 7,8-DHF 已被称为天然 TrkB 激动剂。此外，OC的TrkB结合位点由形成氢键的氨基酸残基Trp317、Ile334、Leu324、Glu326和Thr332组成。对接模拟^注5)DNA 微阵列^注6)OC 处理的 SH-SY5Y 细胞的综合基因表达分析研究表明，细胞周期相关基因和神经发生/成熟相关基因的表达水平升高，炎症反应相关基因的表达水平降低。

接下来，我们研究了 OC 对神经炎症的影响。每天给小鼠口服 OC，持续 10 天后，腹膜内注射具有神经炎症诱导活性的脂多糖 (LPS)。第二天，评估抑郁行为尾部悬挂测试 (TST)^注7)的结果是，这只老鼠的抑郁行为被抑制了。此外，还采集了小鼠大脑海马体并分析了OC的作用机制。口服OC可抑制LPS诱导的炎症细胞因子（TNFα、IL1β、IL6）基因表达的增加，同时抑制BDNF表达的减少。大脑海马体的综合基因表达分析显示，OC给药抑制了LPS诱导的神经营养因子信号通路相关基因（PI3K/Akt、MAPK等）表达水平的下降，并抑制了与炎症细胞因子产生相关的基因表达水平的增加。综合基因表达分析还表明，在 SH-SY5Y 细胞中，OC 通过 LPS 诱导的 NF-κB 信号通路激活抑制 TNFα 表达的增加。这些结果表明，OC通过TrkB诱导BDNF表达并抑制炎症细胞因子表达来抑制抑郁行为（参考图）。

这项研究揭示了油酸苷 (OC) 对小鼠神经炎症引起的抑郁症的抑制作用。未来，我们计划进行人体干预试验，以开发含有OC作为活性成分的食品材料。

注 1) TrkB 激动剂

一种与 TrkB 受体相互作用并激活细胞内信号转导途径的物质。[返回来源]

注2) 人类神经细胞模型

人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞通过分化获得与神经元相似的功能和形态。通过处理诱导炎症的脂多糖可以创建人类神经炎症细胞模型。[返回来源]

注3)Bdnf IRES 阿卡鲁克鼠标

将发光酶 Akaluc 基因序列引入 BDNF 基因序列的小鼠。可以非侵入性且高灵敏度地检测体内 BDNF 的表达。[返回来源]

注4) 表面等离子共振(SPR)

分析候选化合物与受体之间结合亲和力的原理。当候选化合物与固定在传感器芯片上的受体结合时，质量的增加被光学检测到。[返回来源]

注5) 对接模拟

一种在计算机上估计天然衍生化合物和药物与受体等低分子化合物的结合结构的方法。[返回来源]

注6) DNA 微阵列

全面定量分析数万个基因表达的方法。例如，可以检查所施用的化合物如何影响每个组织中的基因表达。[返回来源]

注7)尾部悬挂测试(TST)

评估小鼠抑郁行为的测试。将鼠标悬在尾巴上并测量不动时间。延长不动时间表明抑郁症的发作，相反，缩短不动时间表明抑制抑郁症的发作。[返回来源]

这项研究得到了日本科学技术振兴机构 (JST)“共创空间形成支持计划”（项目编号：JPMJPF2017）的支持。