该研究小组由 Ayaya Arai 博士、Tsubasa Hayakawa 讲师、东京大学医院消化内科 Mitsuhiro Fujishiro 教授和米乐m6官方网站细胞与分子工程研究部多细胞系统控制研究组组长 Hiroaki Tateno 组成。粘蛋白它是一种（粘液）MUC6的损失(注1)直接导致胃癌的发生。
本研究中，我们利用自主培育的MUC6基因敲除小鼠（以下简称MUC6KO小鼠）发现胃癌因MUC6缺失而自发发生，并确定了致癌途径高尔基体（注2）压力（注3）GOLPH3基因（注4）-MAPK 路线确定激活（注释5）和伴随的甘露糖异常聚糖(注6)的表达量很高(图1)。
图1：与MUC6突变相关的致癌途径概述
最初，粘蛋白特性的变化被认为是伴随癌变的变化的结果，但目前的研究显示，MUC6本身的缺失直接导致胃癌，作为发现胃癌发展的新机制具有重要意义，并且这项研究的结果有望在未来分析粘蛋白特性的其他变化与多种疾病的关系。
虽然由于幽门螺杆菌根除治疗的推广和感染率的下降，胃癌患者数量逐渐减少，但胃癌死亡人数仍然占据癌症死亡总数的首位。无法手术治疗的晚期胃癌往往对现有药物治疗产生耐药性，因此需要识别新的致癌途径并寻找新的治疗靶点。
近年来，胃癌全基因组分析结果不断报道，约10%的胃癌中发现了MUC6基因突变。此前有报道称，MUC6基因突变的胃癌往往对治疗产生耐药性且预后较差，但其在胃癌发生中的作用仍不清楚。
该课题组独立创建了MUC6基因缺失或禁用的MUC6KO小鼠，在国际上首次发现MUC6缺失直接导致胃癌发生，并提出了致癌途径和新的治疗靶点。
MUC6KO 小鼠在 3 个月左右时表现出发育不良，半龄后所有小鼠均观察到胃癌，并在 12 月龄时出现侵入粘膜下区域的浸润性癌症。致癌途径是RNA 测序（注 7）和其他分析确定了 MAPK 通路激活，MEK 抑制剂（注8）引起肿瘤显着缩小（图2）。
图 2：MUC6KO 小鼠中自发发展出胃癌，并且肿瘤在 MEK 抑制剂的作用下缩小。
（左）MUC6KO 小鼠在 3 月龄左右表现出发育不良，在 8 月龄时表现出癌变，在 12 月龄时表现出粘膜下浸润性癌。
（右）MEK 抑制剂的施用减少了 MUC6KO 小鼠的肿瘤。
比例尺指示 100 μm。
用电子显微镜观察细胞器时，发现高尔基体发生形态变化（膜间距离变宽，整个体扩大），高尔基体应激标记GOLPH3基因高表达。因此，当我们使用GOLPH3敲除小鼠减少GOLPH3基因的表达时，我们观察到MAPK通路活性下降和肿瘤缩小，表明MUC6KO小鼠中的致癌通路是通过高尔基体应激激活GOLPH3基因-MAPK通路（图3）。
图3：MUC6KO小鼠中高尔基体形态变化和高尔基体应激
（左）在MUC6KO小鼠中，当在电子显微镜下观察细胞器时，观察到高尔基体的形态变化，并且观察到高尔基应激标记物GOLPH3基因的高表达。
（右）当我们创建 MUC6KO-GOLPH3 杂合小鼠时，GOLPH3 的表达减少，肿瘤缩小了。
比例尺表示 100 μm。
此外，与高尔基体应激有关，称为甘露糖的异常糖链在 MUC6KO 小鼠的肿瘤区域中高度表达。凝集素（注 9）这是通过糖链分析和质谱分析发现的（图 4 左）。在MUC6基因突变的人胃癌患者的细胞和标本中也证实了GOLPH3-MAPK通路的异常和甘露糖的高表达。
我们的研究小组专注于这种仅在癌细胞中表达的异常甘露糖糖链，开发了一种特异性粘附甘露糖的新型凝集素-药物复合物。这是一种香蕉凝集素药物复合物，通过对香蕉来源的凝集素进行基因改造并通过连接体附着铜绿假单胞菌外毒素而制成。结果，使用 MUC6KO 小鼠和 MUC6 缺失的人胃癌细胞系
异种移植（注10），这种香蕉凝集素药物复合物被发现具有减少肿瘤的作用（图4右）。
图4：MUC6KO小鼠中异常甘露糖链的高表达和香蕉凝集素药物复合物的开发
（左）凝集素阵列和糖链分析显示 MUC6KO 小鼠的异常甘露糖糖链数量增加。
（右）我们开发了一种可特异性粘附甘露糖的香蕉凝集素药物复合物，并在小鼠和异种移植模型中证明了其治疗功效。
比例尺指示 100 μm。
通过上述研究结果，我们发现通过高尔基体应激激活GOLPH3基因-MAPK通路是与MUC6缺失相关的胃癌发生的新机制。此外，我们提出了一种香蕉来源的凝集素药物复合物，专注于异常糖链作为治疗靶点。迄今为止，粘蛋白基因突变和糖基转移酶基因突变已被证明与多种器官的多种疾病有关，但其机制仍不清楚。这项研究结果证实了高尔基体应激和GOLPH3基因与更广泛的疾病有关，预计针对异常糖链的凝集素-药物复合物将作为治疗靶点。
杂志名称：
胃肠病学标题：胃粘蛋白糖基化受损可促进胃肿瘤发生，并可作为新的治疗靶点。
作者姓名：Junya Arai；早川佑久*；馆野弘明*；村上庆太；林健；畑正宏；松下幸树；木下宏人；安倍昭平；黑川健；大谷由纪子；坪井真夜；伊原宗三郎；新仓亮太；铃木伸美；岩田佑介；盐川敏郎；潮见千寻；植仓千绘；山本圭介；藤原宏明；川村聪；中川隼人；水野圣哉；工藤隆；高桥悟；牛久哲夫；平田义博；畠山；蒂莫西·C·王；和藤城光弘
(*:通讯作者)
DOI：101053/jgastro202403037
网址：
https://doiorg/101053/jgastro202403037
这项研究得到了科学研究补助金“23H02744、23K07448”的支持。