米乐m6官方网站（以下简称“AIST”），催化剂化学跨学科研究中心，官能团转换小组，研究小组组长清名幸之助，吉田胜，研究中心主任，东京大学（以下简称“东京大学”）药物科学研究生院金井，与Motomu教授小组合作，我们实现了大规模合成的方法肽以低成本和最少的浪费。还可以创建由九个氨基酸组成的复合肽。
为了人工大量生产肽，需要化学合成方法。传统方法将氨基酸按照特定顺序一一连接，但是保护基团缩合剂)，这增加了制造成本，并且由于产生大量废物而对环境影响也是一个问题。此外，近年来，一种称为化学选择性连接的方法，其中使没有保护基团的肽链发生反应，已被广泛用作有效生产大肽的方法，但这些方法大多数对可使用的氨基酸序列有限制。新开发的肽合成方法可应用于任何氨基酸序列，通过将肽连接成块，可以产生大量大肽，同时最大限度地减少保护基团的使用。为了证明这一点，我们尝试合成大量由九种氨基酸组成的生物活性肽，并取得了成功。
这个结果是一种新药（中分子药物）外，我们还为食品、农药、化妆品和材料等肽的新用途的开发做出贡献。此外，降低制造成本和环境影响的合成方法将有助于实现可持续发展的社会。
该技术的详细信息将于 2023 年 10 月 26 日公布。通讯化学
肽是由多个氨基酸以链连接而成的化合物。特别是5～10个氨基酸连接在一起的人工肽有望应用于新药（中分子药物）。通常采用化学合成方法来人工大量生产这些肽。
目前的化学肽合成方法一般都是从一种氨基酸开始，按照从羧酸端到胺端（C-to-N）的方向依次将其他氨基酸一一连接起来延伸肽链。然而，该方法需要使用大量“保护基”才能准确连接氨基酸。具有保护基团的氨基酸价格昂贵，并且将其用作原材料会增加制造成本。此外，为了连接氨基酸，还需要与原料相同或更多量的被称为“缩合剂”的活化剂。反应完成后，保护基团和缩合剂成为废物，增加了对环境的影响。
由于这些原因，大量生产肽会带来环境影响和高生产成本等问题。此外，目前的方法仅允许氨基酸按顺序一一连接。如果我们能够连接复杂的肽来产生更大的肽，我们就有可能显着提高合成效率。然而，使用这种方法时，复杂肽中所含部分的结构和方向在反应过程中会发生变化，从而产生意想不到的产物。差向异构化'' 很难实现，因为它容易引起副反应。
为了解决肽化学合成方法中的成本、浪费和合成效率问题，许多化学家实现了将肽链从胺端延伸到羧酸端（N-to-C）的方法，即与常规方法相反的方向（C-to-N）。然而，该N-to-C合成方法存在难以抑制副反应的问题。为了解决这个问题，东京大学的 Motomu Kanai 教授和他的同事开发了肽羧酸。肽硫代羧酸（肽硫代羧酸，PTC）并重复连接不具有保护基团的氨基酸（图1和图2）。使用 PTC 的方法可减少保护基团和缩合剂产生的废物。传统的正向合成方法在延伸n个氨基酸的过程中需要n个保护基团。另一方面，逆合成方法只需要一种氨基酸，减少了浪费。 PTC 剂的尺寸也比传统冷凝剂更小，这也有助于减少浪费。不具有保护基团的氨基酸和用于PTC转化的试剂都可以低价购买，因此可以保持较低的制造成本。此外，我们还开发了自主研发的添加剂（HOPO物理)，可以抑制副反应，并且添加剂在使用后可以回收再利用。
这种逆合成方法的建立使得利用廉价的未保护氨基酸一一合成大量肽链成为可能，几乎没有副反应。 （图 2，JP 2021-130656）。
请注意，这项研究和开发得到了日本学术振兴会科学研究补助金“基础研究 S (2023-2027)”和“学术转型领域研究 B (2021-2023)”的部分支持。
图1 前向综合法与后向综合法对比
图2 通过肽硫代羧酸(PTC)合成肽的方法
这次，由AIST研究组组长Konosuke Seicho和东京大学Motomu Kanai教授领导的研究小组通过扩展以前的研究，开发出了一种人工合成大肽的新方法。这是一种通过预先创建作为复杂肽子结构的分子并将它们连接为块来创建更大肽的方法。换句话说，通过将连接有多个氨基酸的肽块转换成PTC，然后将其与另一个不具有保护基团的肽块连接来创建大肽。换句话说，我们证明不仅可以逐一扩展氨基酸，还可以使用相同的概念（N 到 C）将它们连接成块（图 3）。使用传统技术，当尝试连接复杂的肽时，适用的氨基酸序列受到限制，并且可能发生副反应（差向异构化）。这次，我们通过以块为单位展示通过 PTC 连接的想法解决了这个问题。通过这项研究，我们建立了高效生产大肽的基础技术。
图3 一种新的分段连接的肽合成方法，是逆合成方法的延伸
为了证明这种新合成方法的实用性，我们合成了一种复杂的生物活性肽，Delta 睡眠诱导肽 (DSIP)。 DSIP 是一种由九种氨基酸组成的神经肽，具有抗焦虑作用。
在这项研究中，我们首先制备了三种类型的肽片段（片段1、片段2和片段3），每种片段由三个氨基酸通过合成方法（N-to-C）连接在一起组成，其中氨基酸被逐一延长。每个肽片段都可以以克级规模制造，并且使用最少的保护基团。然后，如图3所示，肽片段按顺序连接成块。最后，一次性去除所有保护基，共经过19步，成功合成了目标物质DSIP，并分离得到了超过100 mg、纯度90%的目标物质DSIP。合成过程中使用的添加剂（HOPO物理)可以在使用后收集并重复使用。实际的合成反应如图4所示（W、A、G、D、S和E各代表组成肽的一个氨基酸单元）。这里开发的新合成方法表明，可以在最少使用保护基的情况下有效地产生复杂的肽。这是肽生产化学领域的重大进步，将极大地促进新药的开发和供应。此外，由于分段反应时合成效率提高，因此这种新方法有望减少肽生产对环境的影响和制造成本，通过抑制副反应解决质量控制问题，并为实现可持续社会做出贡献。
图4 复杂生物活性肽的大规模合成
*本新闻稿中的图 2 和图 4 是对原始论文中的数据的引用和修改。
这种新的合成方法有望为肽在食品、农用化学品、化妆品和材料等此前被认为没有用处的行业中的应用和实际使用铺平道路。为此，我们计划成立一家拥有新型肽制造技术的初创公司，推进与大学和化工产品公司在各个领域的联合研究，旨在开发肽可以发挥积极作用的新市场。
已出版的杂志：通讯化学
论文标题：使用最少保护基团的实用 N 至 C 肽合成
作者：Toshifumi Tatsumi、Koki Sasamoto、Takuya Matsumoto、Ryo Hirano、Kazuki及川、Masato Nakano、Masaru Yoshida、Kounosuke Oisaki*、Motomu Kanai*
DOI：101038/s42004-023-01030-0