mile米乐m6(中国)官方网站v 从蛋白质结构阐明分子靶向癌症治疗的机制

京都府立医科大学研究生院分子靶向预防医学系讲师、关西医科大学医院癌症中心朴正元中心助理教授渡边元树和米乐m6官方网站 (AIST) 高级研究员龟田凛组成的研究小组进行了一项研究项目，其中包括“开发一种以蛋白质为重点的新药发现筛选方法” MEK抑制剂的结构和耐药机制的阐明”，有关该主题的论文发表在科学杂志``PNAS 关系''。

8582_8950MEK抑制剂(Term 1) 我们发现RPS5参与了Trametinib的细胞死亡抵抗，并阐明了其机制。为了尽快将这一结果投入实际应用，我们利用超级计算机对RPS5蛋白的三维结构进行了计算机模拟，寻找与RPS5蛋白结合的候选药物分子。我们发现，已经广泛用作抗炎和抗血小板药物，也有望用作癌症治疗的阿司匹林与RPS5强烈结合，与曲美替尼联合使用时，可有效诱导细胞死亡。通过这项研究，“MEK抑制剂曲美替尼介导的RPS5介导的细胞死亡抵抗机制”被揭露了，并且``新的药物发现平台基于天然衍生化合物有效抗癌结合的蛋白质鉴定及其结构分析''的发展

杂志信息

杂志名称PNAS 关系 展示媒介 ■ 网络突发新闻版 □ 纸质出版物 □ 其他 杂志出版国家/地区：英国 可以在线观看 (https://doiorg/101093/pnasnexus/pgac059） 发布日期 2022 年 5 月 16 日（当地时间）

论文信息

论文标题（英文/日文） 化学蛋白质信息学方法表明，阿司匹林通过直接结合 RPS5 来增加对 MEK 抑制的敏感性 (Sun) 利用化学蛋白质信息学发现新的阿司匹林结合蛋白 RPS5 并阐明 MEK 抑制剂敏感性增强的机制 ＜主要作者＞ Motoki Watanabe，京都府立医科大学医学研究生院分子靶向预防医学系 关西医科大学医院癌症中心朴昌元 <通讯作者> Motoki Watanabe，京都府立医科大学医学研究生院分子靶向预防医学系 Toshifumi Kameda，米乐m6官方网站人工智能研究中心 <合著者> 米乐m6官方网站人工智能研究中心小林快人 AIST 人工智能研究中心 Harukaichi Kumita Mamiko Sukeno，京都府立医科大学药物发现中心 京都府立医科大学医学研究生院，分子靶向预防医学，增田光晴 Katsura Mizushima，京都府立医科大学生物免疫学与营养学系 Chito Kato，京都府立医科大学医学研究生院内分泌乳腺外科系 京都府立医科大学医学研究生院，分子靶向预防医学，饭泉洋介 Kisakazu Hirota，关西医科大学生物医学研究所侵入反应控制系 Yuji Naito，京都府立医科大学生物免疫学与营养学系 京都府立医科大学医学研究生院，分子靶向预防医学，武藤智博 Toshiyuki Sakai，京都府立医科大学药物发现中心

1 研究领域背景

近年来，癌症综合基因分析技术不断发展，导致癌症的基因异常不断被发现。另一方面，越来越清楚的是，蛋白质数量和质量的异常在癌细胞内积累，这并不是由此类特定的遗传异常直接引起的。针对这个问题，我们化学蛋白质组学的方法（第 2 项），我们已经鉴定了多种与癌细胞内天然植物来源的成分结合的蛋白质，这些蛋白质对于抑制肿瘤非常重要，可以强烈抑制癌症的生长。然而，存在的问题是很难将这些天然产物用作癌症治疗或预防的药物。

2 研究内容及结果要点

这一次，我们使用超级计算机进行化学蛋白质组学研究。计算机模拟”（第 3 项）的蛋白质-化合物结合强度预测，我们寻找一种可显着提高曲美替尼疗效的药物（图 1）。

<结果1>紫苏和芝麻成分的结合蛋白RPS5是抑癌基因p53丁酮参与抑制剂曲美替尼的细胞死亡抵抗

我们之前曾报道过，紫苏和草药中的紫苏醇以及芝麻油中的芝麻素具有抑制癌症的作用。因此，我们将这些化合物固定在纳米磁珠上，使它们与癌细胞中的蛋白质发生反应，并使用化学蛋白质组学和质谱仪对与这两种化合物结合的蛋白质进行了全面的搜索。我们确定 RPS5（核糖体蛋白 S5）是这两种化合物的常见结合蛋白（图 2）。 RPS5 是一种蛋白质，通常存在于一种称为核糖体的复合物中，该复合物将 mRNA 翻译成蛋白质，但使用公共数据库的分析表明，它与结直肠癌和肺癌的不良预后有关（图 3）。此外，我们发现通过抑制 RPS5 表达，曲美替尼诱导细胞死亡并强烈抑制癌细胞增殖（图 4）。此外，使用下一代测序仪进行的综合基因表达分析 (RNA-seq) 表明，抑制 RPS5 的表达会诱导 p53 的表达，p53 被认为是最重要的肿瘤抑制基因之一（图 5）。上述实验结果表明，紫苏醇和芝麻素酚结合蛋白RPS5可能通过抑制p53的表达来抑制曲美替尼的细胞死亡诱导作用。

＜成就②＞使用超级计算机RPS5结合物质筛选发现阿司匹林RPS5与曲美替尼联合使用时会诱导强烈的细胞死亡

接下来，我们决定在现有药物中寻找与 RPS5 结合的物质，例如紫苏醇和芝麻素酚。我们利用超级计算机进行计算机模拟（第3项），从热力学角度筛选“容易与RPS5结合的物质”，最终选出的总共765种药物中，我们发现阿司匹林排名第11位，阿司匹林以抗炎镇痛而闻名，也有望成为癌症的治疗和预防药物。此外，使用超级计算机进行的计算机模拟表明，阿司匹林通过离子相互作用稳定地与RPS5结合（图6），事实上，曲美替尼和阿司匹林的联合治疗诱导癌细胞死亡，并表现出强烈的生长抑制作用（图7）。

3 未来发展及社会诉求点

这次，通过充分利用癌症生物学、化学生物学和计算科学的跨学科横断面研究，我们成功发现了曲美替尼诱导细胞死亡的瓶颈蛋白RPS5，以及与RPS5牢固稳定结合并帮助曲美替尼诱导细胞死亡的药物阿司匹林。我们的新型癌症药物发现策略完全适用于多种癌症，我们希望建立下一代癌症药物发现平台，利用大规模化合物库发现候选药物分子并进行临床试验，以在未来实现真正可行的精准医学和先发制人的癌症医学。

这项研究得到了以下研究基金的支持。

京都预防医学中心癌症研究补助金 (30-049)
日本学术振兴会科学研究补助金 (A) (19H01079)
日本学术振兴会科学研究补助金 (C) (22K10489)
日本医学研究开发机构 (AMED) 创新癌症治疗实用研究项目 (J212001039)

第 1 期 MEK 抑制剂

MEK 是一种重要的蛋白质，包含在 MAPK 信号转导通路中，是癌症生存和增殖的重要细胞信号。 MEK 抑制剂是一种分子靶向治疗药物，可与这种 MEK 蛋白结合并抑制其活性。本文使用的Trametinib（商品名：Mekinist）是由京都府立医科大学药物发现中心主任名誉Toshiyuki Sakai教授及其同事开发的一流的MEK抑制剂。它在全球范围内用于治疗BRAF突变的恶性黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等癌症，并被广泛认为具有治疗作用。[返回来源]

第 2 学期化学蛋白质组学

一种使用质谱仪分析化合物和蛋白质之间的结合特性和相互作用的技术。在这项研究中，使用永久安装在京都府立医科大学中央研究实验室的布鲁克基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪 Autoflex II 对从癌细胞内纯化的化合物的靶蛋白进行了全面分析。[返回来源]

第 3 学期计算机模拟

一种生物物理方法，利用超级计算机根据原子所具有的固有电荷和分子间力来分析分子间相互作用。在这项研究中，我们结合了对接模拟来预测蛋白质和化合物的结合模式，与分子动力学模拟相结合来预测与蛋白质结合的化合物的运动。这使得不仅可以高精度预测分子键合的位点和模式，而且可以高精度预测分子键合的动态过程、持久性和稳定性，这是传统分子力学方法无法实现的，成为理解生理条件下自然状态下分子键合的有力工具。本研究主要使用米乐m6官方网站的大规模人工智能云计算系统（ABCI）进行计算。[返回来源]