mile米乐中国官方网站 调查性别差异疾病原因的新线索

国立先进产业技术研究所 [理事长 中钵良二] 药物发现分子分析研究中心 [研究中心主任 夏目彻] 功能蛋白质组学小组 小林诚 主要研究人员为国立大学法人东京医科齿科大学 [校长吉泽康之] 疑难病研究所 石野文俊 所长（兼） 细井佑介教授 与研究生合作同学们，我们正在研究“X染色体失活”，这是一种不涉及DNA变化的基因表达调控方法。FTX长非编码RNA已被证明有效。

FTXFTX基因敲除（KO）小鼠），我们发现只有雌性KO小鼠表现出眼睛形成异常，并且还揭示了X染色体失活的异常，阐明了该疾病仅发生在雌性中的机制。这一结果预计将有助于阐明表现出性别差异的人类疾病的病因学，而这很难用传统遗传学来解释。这项研究得到了科学研究补助金的支持，详细结果将于2018年9月20日（英国时间）公布自然通讯https://doiorg/101038/s41467-018-06327-6）。

FTXKO 小鼠无眼症 可以确认胎儿已经没有眼睛的异常情况。

表观遗传学是一个新的研究领域，针对传统遗传学无法解释的现象。它还指在不改变DNA碱基序列的情况下调节基因表达的机制，这是遗传学的基础。除了个体发育外，表观遗传学还控制基因表达通过核移植克隆动物创造，iPS 细胞他深入参与了当前备受关注的生命科学研究，例如成立期间的重编程。它还作为癌症和生活习惯病等各种疾病的病因而受到关注。特别是近年来，它作为制药行业药物发现的靶点而受到关注。然而，其生理重要性和控制机制的许多方面仍不清楚，人们希望这些能够得到澄清。

AIST 和东京医科齿科大学一直在开展以在哺乳动物中观察到的“X 染色体失活”为重点的研究，以了解表观遗传学针对的调控和生物现象。 “X染色体失活”是女性发育的重要机制，但该机制的许多方面仍不清楚，为了了解失活的控制机制，我们报道了多个候选失活控制因子（小林等人，2013 PlosOne；https://journalsplosorg/plosone/article?id=101371/journalpone0071222）。

这项研究得到了文部科学省科学研究补助金的支持。

包括人类在内的哺乳动物的性别由性染色体决定，女性 (XX) 的 X 染色体是男性 (XY) 的两倍。在女性的两条X染色体之一上，几乎所有基因的表达都停止，整条染色体失活，因此男性和女性活跃的X染色体数量相同。这是一种称为“X 染色体失活”的现象，它对发育很重要，因为如果这种机制被破坏，两条 X 染色体就会被激活，胎儿就会死亡。

这是迄今为止报道的候选失活控制因素之一FTX阐明长链非编码 RNA (lncRNA) 在个体中的功能FTX被人为删除了。FTXKO 小鼠的出生方式与之前报道的具有失活异常的小鼠不同，但我们发现它们的眼睛存在异常（图 1）。此外，如图 2 中的家谱所示，这种异常仅出现在雌性小鼠中。一般来说孟德尔遗传定律在FTX）时，无论突变是显性还是隐性，男性的异常都比女性更明显。但是FTX在 KO 小鼠中，情况恰恰相反；这种异常仅在女性中发现，但在男性中没有发现。

图 1FTXKO 小鼠与野生型的比较

FTXKO 小鼠的眼睛比野生型小鼠更小或更少，并表现出小眼症的症状。

图 2FTXKO 小鼠眼睛异常的遗传模式（家谱）

红色所示的个体显示小（无）眼球异常。仅在女性（圆圈）中观察到异常，在男性（方块）中观察不到异常。又一样FTX即使在有缺陷的女性个体中，有些人表现出异常，而另一些则没有。

为什么这种异常只见于女性？我们以X染色体失活为中心，追溯个体的发育阶段，结合多种方法进行多角度分析。胎儿期的观察显示，发育异常的 KO 小鼠的眼球在发育过程中也表现出异常，与人类疾病小眼球症非常相似（见图）。此外，RNA-FISH,FTX在 KO 小鼠的细胞核中，从失活的 X 染色体上检测到来自未失活的基因的信号（图 3）。由于这种失活异常而表达的基因数量因人而异，并且与眼睛异常的存在或不存在相关。此外，据报道它是失活调节剂存在我们发现与lncRNA的表达水平存在相关性。从这些结果来看，FTX导致失活控制异常，仅在雌性中导致疾病。

这一结果被认为适用于人类疾病，并且 X 染色体失活异常有可能可以解释由于 X 连锁遗传而导致的女性更严重的疾病，而这是传统孟德尔遗传定律无法解释的。未来，预计这将有助于阐明迄今为止难以阐明的人类疾病的发病机制，以及了解表观遗传调控的分子机制。

图 3FTXKO 小鼠表现出的 X 染色体失活异常

FTXKO 小鼠细胞核中 X 染色体失活 (Xi:存在)的红色信号中，逃脱失活的基因的信号(Tmem29、Mecp2、Ogt每个基因的绿色信号）（下排）。野生型 Xi 中未检测到绿色信号（上排）。

未来，我们将研究阐明表观遗传调控的分子机制以及人类疾病与X染色体失活异常之间的关系。

论文信息

论文标题：缺乏雌性小鼠FTXlncRNA 表现出 X 染色体失活受损和小眼症样表型（FTX缺乏 lncRNA 的雌性小鼠表现出异常的 X 染色体失活和类似于人类小眼症的症状。 )
作者：细井佑介¹，未来索玛¹，志浦弘雄^1,3,6，佐渡隆⁴，莲和英树^{5, 7}，阿部国也³，幸田尚^1,6，石野文俊¹，小林新^1,2*
隶属关系：¹东京医科齿科大学疑难杂症研究所²米乐m6官方网站药物发现分子谱研究中心³RIKEN 生物资源中心⁴近畿大学农学部⁵大阪大学微生物病研究所，⁶山梨大学综合研究研究生院⁷目前庆应义塾大学医学院（*表示通讯作者）
杂志名称：Nature Communications
DOI：101038/s41467-018-06327-6
网址：http://wwwnaturecom/articles/s41467-018-06327-6
发布日期：日本时间 2018 年 9 月 20 日星期四下午 6 点（英国时间 2018 年 9 月 20 日星期四上午 10 点）

◆Ftx（Xist 的五个质数）长非编码 RNA (lncRNA)

FTX是 X 染色体失活控制区中包含的长非编码 RNA (lncRNA) 之一。 lncRNA是指不翻译成蛋白质的RNA（非编码RNA），长度超过200个碱基。在传统生物学中，编码功能蛋白的mRNA被认为是产生生理功能的主要基因。然而，近年来，人们已经清楚，主要通过细胞实验，不编码蛋白质的非编码RNA也具有功能分子的作用。这次，我们使用 KO 小鼠证明了其在高于细胞水平的个体水平上发挥作用。[返回来源]

◆表观遗传学

一个学术领域，研究在不改变 DNA 的情况下调节基因表达的机制。基因组计划以遗传学为基础，确定了整个 DNA 序列。在遗传学中，DNA 序列的突变被认为会导致人类疾病。另一方面，即使两个基因具有相同的 DNA 序列，也存在一种打开和关闭基因表达的机制。例如，这种机制被认为参与不同类型细胞的形成，即使它们具有与受精卵相同的DNA序列。研究这一机制的学术领域是表观遗传学。实际状态是DNA甲基化或组蛋白的化学修饰，并且不依赖于DNA序列。在这份报告中，我们提出了一种新模型，其中表观遗传学异常可能是疾病的原因。[返回来源]

◆通过核移植克隆动物

通过将从分化细胞中提取的细胞核移植到未受精卵中，获得与原始细胞完全相同的DNA序列信息的新创造的动物。这是科幻小说中早已探讨的主题，但技术难度大，成功率低。已知“X染色体失活”异常是成功率低的原因。[返回来源]

◆iPS细胞

干细胞是通过人为引入多个基因而被重新编程为未分化状态的分化细胞。京都大学山中伸弥教授及其同事成功培育出iPS细胞，并荣获诺贝尔医学或生理学奖。众所周知，“X染色体失活”在iPS细胞产生的初始化过程中被消除，并被用作衡量iPS细胞作为干细胞的特性的指标。[返回来源]

◆孟德尔遗传定律

现代遗传学的基本法则，由三个法则组成：支配法则（优劣法则）、分离法则、独立法则。 1865年，格雷戈尔·孟德尔（Gregor Mendel）对豌豆进行了杂交，并制定了遗传定律，描述了性状如何从父母传给孩子。[返回来源]

◆RNA-FISH（RNA荧光）原位杂交)

一种使用荧光染料对细胞核中的 RNA 进行成像的方法。这次，它粘住了失活的X染色体存在使用不同的荧光染料区分和检测 X 染色体上表达的 RNA 和基因。[返回来源]