诸如聚酮化合物和非核糖体肽之类的化合物组可用作药物种子，但由于其结构复杂性，人们一直在等待建立使用酶法生产新类似物的方法。然而，生物合成酶是一种模块化酶，其催化结构域存在于单个多肽中，并且催化剂受到严格调控，使得通过修饰酶来生产新物质极其困难。
讲师Takayoshi Awakawa、东京大学药学院研究生院的Ikuo Abe教授和米乐m6官方网站(AIST)的Kazuo Shinke通过控制酶多样化的进化并使其在微生物宿主中发挥作用，该研究组组长领导的研究小组成功地自由生产了具有不同内酯大小和侧链结构的新型缩酚酸肽，这在有机合成中是极其困难的化学。
我们希望通过开发一种材料生产方法，将使用模块化酶修饰的酶工程方法与微生物合成活性物质的合成生物学方法相结合，为药物发现研究做出贡献。
聚酮化合物-非核糖体肽融合化合物（PK-NRP）（注1）是一组具有抗癌和抗菌活性以及其他有用药物活性的化合物。然而，其中许多具有复杂的骨架，通常很难通过有机合成提供这些化合物。另一方面，近年来，在天然产物复杂骨架形成中起核心作用的生物合成酶相继被发现。如果这些生物合成酶可以通过应用合成生物学技术来生产物质，则有望构建一个用于产生有用的生理活性物质的简单系统。然而，生物合成酶的催化结构域存在于单个多肽中模块化酶(注2)，且催化剂控制严格，通过酶法修饰生产新物质极其困难。即使生产出新物质，收率也往往大大降低，且尚未建立有效的修饰方法。
放线菌(PK-NRP化合物)由(注释3)产生抗霉素化合物组(注4)表现出抗菌活性等多种生理活性，是抗真菌、抗癌药物等药物发现的重要研究课题。抗霉素（注4）的生物合成研究，由东京大学药学研究生院阿部郁郎教授领导的小组确定了生物合成途径，并利用非天然底物和酶修饰技术制造了各种非天然化合物。更多数量的内酯构建单元，JBIR-06（注4），新抗霉素(注4)表明，随着内酯环尺寸的增加，模块数量增加，聚酮化合物合成模块的催化域组成发生变化，并形成新的骨架。尽管这些酶包含共同的底物，但它们的模块数量和催化结构域的组成不同，可以被称为产生不同化合物的“天然组合嵌合酶”。
此次，课题组与产业技术综合研究所课题组长新家一夫合作，开发抗霉素化合物的生物合成基因BAC 向量（注5），我们使得快速获得模块化酶基因成为可能，并通过修改这些基因，我们生产了新的物质。由于每组抗霉素生物合成酶都具有高度同源的氨基酸序列，因此很容易比较和分析其催化结构域的编码区。我们分析了它们是如何多样化的，并将这些模式组合起来设计新的模块。通过使这些在微生物宿主中发挥功能，我们成功地生产了具有不同内酯大小和侧链结构的新 PK-NRP，这在有机合成化学中极其困难（图）。
在这项研究中，通过应用酶多样化的进化模式，我们实现了通常很难的模块化酶修饰，并构建了一组具有用作药物种子潜力的抗霉素化合物的新生产系统。未来，基于这项研究的结果，将构建一个使用酶法轻松生产药物种子类似物的系统，预计将为药物发现研究做出巨大贡献。这项研究得到了文部科学省科学研究补助金、新学术领域研究（研究领域提案类型）、“通过重新设计生物合成系统创建复杂骨骼功能分子的创新科学（生物合成重新设计）”的支持。
杂志名称：自然通讯
论文标题：受基因进化启发的抗霉素 NRPS-PKS 装配线的重新编程
作者：Takayoshi Awakawa、Takuma Fujioka、Lihan Zhang、Shotaro Hoshino、Zhijuan Hu、Junko Hashimoto、Ikuko Kozone、Haruo Ikeda、Kazuo Shin-ya、Wen Liu、Ikuro Abe
DOI 号：101038/s41467-018-05877-z