筑波大学医学部讲师下村修、小田龙也教授、大河内信弘教授和米乐m6官方网站药物发现基础研究部首席科学家馆野宏明、首席科学家平林厚和名誉研究员浅岛诚组成的联合研究小组发现了一种在典型的难治性癌症胰腺癌干细胞表面强烈表达的糖链结构， rBC2LC-N，一种专门识别这种结构的凝集素（一种能够结合糖链的蛋白质）。
迄今为止，许多凝集素被认为具有血液聚集活性，因此它们很少被用作对生物体给药的药物。然而，这次我们发现这种rBC2LC-N凝集素根本不会引起血液聚集，我们能够将rBC2LC-N凝集素用作药物载体。凝集素药物偶联物 (LDC) 是铜绿假单胞菌外毒素 (PE38) 的组合，作为抗癌药物，在培养皿中针对胰腺癌细胞系显示出比现有抗体药物融合物 (ADC) 强 1000 倍的抗癌效果。此外，这种LDC可以安全地对小鼠腹腔或血管内给药，并且我们还成功地有效治疗了各种胰腺癌模型。
目前，利用抗体药物进行靶向癌症治疗正在积极开发中，但目标蛋白抗原几乎已全部被探索出来，未来很难期待有重大进展。此外，抗体药物的高药价每年让癌症患者花费数百万至数千万日元，可能会导致医疗经济崩溃。这种使用廉价凝集素靶向细胞表面糖链的方法的成功可以说不仅为癌症治疗开辟了可能性，而且还为许多疾病的新治疗策略开辟了可能性。
这项研究的结果即将提前发表在美国癌症协会杂志《分子癌症治疗》上。
*本研究是在筑波国际战略特区的生命创新项目“基于筑波生物医学资源的创新药物和医疗技术的开发”的框架内进行的。
*这项研究得到了筑波大学和AIST的“Agitagi基金”以及文部科学省-日本学术振兴会科学研究资助金（KAKENHI）的支持。
在癌症治疗取得显着进步的现代，癌症治愈的总体机会（5年生存率）已达到约60%。然而，胰腺癌是一个例外，它是一种典型的无法治愈的癌症，目前治愈率还不到10%的患者。手术和放疗在世界范围内已蓬勃发展多年，但预计通过改进这些治疗方法来显着改善胰腺癌的治疗效果并不容易。抗癌药物的进展已经令人瞩目，纳米颗粒制剂和分子靶向抗体药物在一定程度上提高了治疗效果，但目标蛋白抗原似乎已经几乎耗尽，未来很难指望有什么重大进展。此外，抗体药物治疗每位癌症患者每年需要花费数百万至数千万日元的高昂药价。这种情况有可能导致医疗经济崩溃，因此需要开发廉价且高效的新疗法。
在这种情况下，该研究小组将重点放在覆盖胰腺癌细胞表面的糖链上。所有细胞表面的膜蛋白和膜脂都经过糖链修饰，因此糖链暴露在最外层。在针对癌细胞的靶向治疗中，针对最外层的糖链应该比针对位于深层的蛋白质更有效。然而，迄今为止，由于糖链结构的复杂性，研究一直很困难，并且很少有作为治疗靶点的开发。
研究小组首先选择了保留临床胰腺癌形态和特征的胰腺癌细胞系进行分析。使用AIST开发的凝集素微阵列对暴露在细胞表面的糖链进行综合分析，结果发现H型1/3/4糖链结构强烈表达。经证实，rBC2LC-N（一种识别该糖链的凝集素）不仅与该细胞系牢固结合，而且与筑波大学医院接受胰腺癌手术的 69 名患者的几乎所有组织紧密结合。
接下来，我们研究了这种 rBC2LC-N 凝集素是否会引起不良的血液凝集反应，结果表明它可以安全地施用于小鼠，而不会与人或小鼠血液发生凝集。因此，我们想到应用rBC2LC-N凝集素作为药物载体，将铜绿假单胞菌外毒素（PE38）与rBC2LC-N凝集素融合作为抗癌药物LDC(凝集素药物偶联物）这种 LDC 在培养皿中对胰腺癌细胞系的抗肿瘤作用比现有的抗体药物融合 (ADC) 强 1000 倍。此外，通过给小鼠腹腔或血管内注射这种LDC，我们成功地有效治疗了各种胰腺癌模型。
抗体药物只能利用动物细胞生产，因此价格极其昂贵。然而，凝集素可以利用微生物生产，并且具有极其便宜的优点。到目前为止，针对细胞表面糖链的抗癌疗法还很少被开发出来，而使用凝集素作为工具是一项前所未有的、具有挑战性的努力。通过证明使用凝集素作为药物载体的可能性，我们将能够为当前依赖于抗原抗体反应的癌症靶向治疗开发流程提供一种新的替代工具，即糖链-凝集素反应。凝集素工程技术近年来发展迅速，现在在技术上已经可以调节各种凝集素与糖链的结合特性，减少血液聚集的副作用。我们相信，凝集素的应用范围将变得更加重要，不仅可以作为治疗癌症的工具，还可以治疗多种其他疾病。
[标题]胰腺癌的新型治疗策略：使用 rBC2LC-N 凝集素药物缀合物 (LDC) 靶向细胞表面聚糖。
（胰腺癌的新疗法：靶向细胞表面糖链的 rBC2LC-N 凝集素药物融合体 (LDC)）
[作者姓名]Osamu Shimomura1、Tatsuya Oda*1、Hiroaki Tateno2、Yusuke Ozawa1、Sota Kimura1、Shingo Sakashita3、Masayuki Noguchi3、Jun Hirabayashi2、Makoto Asashima2、Nobuhiro Ohkohchi1 （*通讯作者）
1 筑波大学胃肠外科医学系
2 产业技术综合研究所新药基础研究部
3 筑波大学医学病理学系
[已出版的杂志]分子癌症治疗