国立产业技术综合研究所［中钵良二会长］（以下简称“AIST”）人类信息研究部[研究部部长Masaaki Mochimaru]系统脑科学研究组Kazuaki Nagasaka技术实习生（日本学术振兴会特别研究员/筑波大学综合人类科学研究生院博士生），Ichiro Takashima研究组组长，Keiji Matsuda首席研究员，Noriyuki Higo首席研究员是中风后发生的疼痛中风后疼痛的机制并评估针对中风后疼痛开发的治疗方法。
这次，我们将在触摸模型动物猴子大脑中的皮肤时传递感觉信息（体感信息）丘脑的后外侧腹核中造成了局部脑出血并研究了对感官刺激的逃避行为。脑损伤稳定几周后，人们发现它们在受到轻触或高温时会逃跑，而在脑损伤之前它们并没有这样做。异常性疼痛的症状已经发生了。迄今为止，已经有几项使用啮齿动物模型动物的研究，但在所有这些研究中，导致异常性疼痛发作的时间过程都与人类不同。这项研究使用了与人类大脑相似的猴子模型动物，而且由于疾病状况与真实的人类患者相似，可以说这种中风后疼痛的动物模型是世界上最接近人类状况的动物模型。使用该模型可能会阐明导致中风后疼痛的不适当的大脑变化，并开发出永久治愈该疾病的治疗方法。
该成果于2017年9月4日发表在国际科学期刊上科学报告
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| 可能有助于阐明中风后疼痛机制并评估治疗效果的模型动物 |
在人口老龄化的日本，包括中风在内的脑损伤正在成为一个严重的社会问题。脑损伤常常会导致后遗症，需要通过康复来恢复。然而，如果丘脑（大脑的一个区域）因中风而受损，则可能会出现称为中风后疼痛的疼痛，并且疼痛可能会永久持续，严重干扰日常生活和康复活动。最初，疼痛是一种生理反应，表明身体出现异常，但中风后疼痛是一种特殊类型的疼痛，其中“疼痛本身就是一种疾病”。中风后疼痛通常涉及一种称为异常性疼痛的症状，即使是轻微的感觉刺激也会引起疼痛。中风后疼痛有时被称为人类面临的“最严重的疼痛”，因为治疗技术尚未确立，并且传统的镇痛药基本上无效。
中风后疼痛会在中风发作后几周到几个月出现，人们认为这段时间大脑的变化会产生疼痛。然而，这些变化的实际情况尚不清楚，治疗技术的开发也没有取得进展。为了开发某种疾病的治疗技术，必须建立能够重现该疾病症状的动物模型，并且还需要合适的中风后疼痛模型动物。
产业技术研究院擅长利用模型动物研究脑损伤后的功能恢复机制，并一直在研究和开发支持脑功能恢复的康复技术。由于中风后疼痛是阻碍康复的主要因素，我们通过利用迄今为止培养的局部脑损伤创建和行为评估技术来解决中风后疼痛问题。
该成果得到了日本学术振兴会科学研究特别研究员奖励（2017-2019财年）、基础研究C（25351004：2013-2019财年、16K01489：2016-2019财年）、文部科学省的支持。新学术领域“具身系统”科研资助项目（17H05917：2017-2017财年）、战略性创新研究推进项目“脑信息的解码与控制”（2009-2019财年）、国家研究开发总公司新能源与产业技术开发机构委托工作“下一代人工智能与机器人核心技术开发”（2016-2016财年）。
这次，核磁共振成像 (MRI)在测量了与人类大脑相似的猴子的大脑结构后，我们将电极插入丘脑神经元的回应被测量。在丘脑内，后外侧腹侧核具有体感中继功能，因此神经元活动响应体感刺激而增加。因此，当用刷子对猴子的上肢施加体感刺激时，我们以神经元活动的增加作为指标来识别后外侧腹侧核。将一种破坏血管壁的酶注射到已确定的丘脑后外侧腹核中，导致局部脑出血。
随后的 MRI 测量表明这是由出血引起的血肿是啊水肿的体积受伤后3天至1周增加，但2周后下降（图1，左）。此时模型动物未观察到明显的运动麻痹或认知异常。因此，为了测量动物感官反应的变化，我们对上肢施加不引起疼痛的微弱机械体感刺激，并测量动物在可以自由逃脱的情况下开始逃跑的刺激阈值。结果显示，在出血后8周后，与出血前相比，动物开始逃避较弱的刺激（图1，右），这表明即使是轻微的刺激，它们也会感到疼痛，而在脑损伤之前，它们是不会感到疼痛的。同样，当对脑损伤前并不疼痛的上肢施加低温刺激时，动物在出血后4周后开始退出。这些结果表明，在丘脑后外侧腹核损伤稳定几周后，会出现异常性疼痛样症状。这与中风患者中风后疼痛的病理相似。
此前利用啮齿动物对丘脑出血后感觉变化的研究表明，出血后一周内，动物在较弱的刺激下开始逃脱，这与人类的病理状况不同。此次建立的模型动物是具有与人类相似大脑的猴子，在表现出体感反应的后外侧腹核区域诱发局部脑出血的方法也是新的。由于该疾病状态实际上与人类患者相似，因此被认为是阐明中风后疼痛的机制并评估中风后疼痛治疗效果的合适模型动物。
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| 图 1 丘脑出血后的损伤体积以及开始逃避的感觉的刺激阈值的变化 |
此外，作为阐明中风后疼痛背后的大脑变化的第一步，有人提出与疼痛发作的关系小胶质细胞中的变化与健康、未受损的区域相比，已证实活化的小胶质细胞集中在损伤周围区域的神经元附近（图 2）。活化小胶质细胞的显着增加比啮齿动物模型持续的时间更长，甚至在脑出血后 3 个月仍可见。这些结果表明，在该模型中，随着时间的推移，大脑会发生不适当的变化，类似于中风后疼痛患者的变化。
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| 图2 损伤周围的小胶质细胞激活 |
未来，我们将使用开发的动物模型来识别与中风后疼痛相关的变化。此外，我们还开发了一种评估与疼痛相关的大脑活动的方法，通过将该方法应用于开发的动物模型，我们将阐明与中风后疼痛相关的大脑活动的变化，为中风后疼痛的治疗以及减轻疼痛的电刺激技术和药物的开发做出贡献。