研究亮点：首次证明DNA三维结构与“液-液相分离”之间的关系

要点

这项研究很棒发现了与疑难杂症发病相关的DNA结构新功能！
他开创了液液相分离研究的操作和测量方法，并通过撰写解释性说明传播了该技术。

是什么促使您开始这项研究？

富田2017 年，我在 SNS 上看到我的导师、日本液-液相分离研究领军人物白木健太郎博士（筑波大学教授）的帖子后，我对这个话题产生了兴趣。我们后来发现，一种称为液-液相分离的现象是支持细胞功能的蛋白质和其他物质聚集在正确位置的机制之一。我原本是物理化学领域的，我对根据蛋白质等生物分子的行为来阐明其功能很感兴趣，所以我立即开始了研究。

您在研究过程中关注了哪些要点？

富田人们早就知道，当RNA和DNA等核酸与某些蛋白质混合时，会发生液-液相分离。然而，DNA 在液-液相分离中的作用尚未完全了解。在与该论文第一作者、当时筑波大学研究生三村真大的讨论中，诞生了关注 DNA 三维结构的想法。我们特别关注 DNA 鸟嘌呤四链体的三维结构。 DNA鸟嘌呤四链体是一种参与调节基因表达的三维结构。能否证明，当某种 DNA 鸟嘌呤四链体与将 DNA 结合在一起形成染色体的组蛋白混合时，会发生液-液相分离？我们认为，如果我们能够证实这一现象，我们也许能够提出一种新的“机制”来控制结合DNA的染色体结构。

您在撰写论文时遇到了哪些困难？

富田这篇论文发表在化学领域备受推崇的期刊《美国化学会杂志》上。然而，一旦被指出缺乏实验证据，该提议就被拒绝了。当时我可以选择改投另一本杂志，但我决定不放弃重新投稿。由于这是我第一篇以液-液相分离为主题的论文，这对我来说是一个新的研究课题，所以我想将其发表在具有高度影响力的期刊上，并与尽可能多的人分享我的成果。针对杂志提出的“DNA真的会在液滴内部形成四链体吗？”等关键问题，我们花了大约一年的时间进行了额外的实验，最终文章成功发表。

实验进展顺利吗？

富田不，实验进行得并不顺利。我们在实际过程中遇到的麻烦是处理用于观察和测量的“液滴”。这些液滴含有高浓度的蛋白质和 DNA，使其具有很高的粘性。而且数量很少，光是拿出来就很痛苦。我想知道是否有一种方法可以用如此少量的样品来测量液滴的内部状态，但在来自 AIST 不同领域的研究人员的帮助下，我找到了解决方案。

材料测量标准研究部的 Takuya Hosogai 帮助我们测量了液滴，他教我们如何测量分子的荧光寿命。通过将提取的液滴夹在两块玻璃之间并将其制成手工测量样品，他们能够测量即使在液滴内也具有与 DNA 四链体结构结合的特性的分子。此外，生物医学研究部的Yoichi Shinkai在实验中协助荧光成像技术捕捉液滴内分子的运动。在他们两人的帮助下，我们成功测量了液滴内部的状态，这是一个挑战，并且我们能够澄清DNA的四联体结构也在液滴内形成，以及四联体结构如何影响液滴的特性。新海博士研究秀丽隐杆线虫（首次在细胞中发现液-液相分离）和神经退行性疾病，并能够参与结合生物学视角的讨论，从而获得更可靠的结果。从各个角度积累实验是很困难的，但是在发表论文后，我收到了制药公司等公司的询问，并且我有机会写了部分教科书，所以我觉得我肯定在推进这个研究领域。我认为AIST的优势在于我们可以轻松地与各个领域的研究人员进行合作。

我想让你知道这一点从基础研究到分析技术开发和风险投资公司的药物发现应用。
我们将致力于通过一体化的研究体系解决老龄化社会问题。

液-液相分离现象的阐明似乎揭示了它与神经退行性疾病的关系。

富田最新研究进展表明，液-液相分离与痴呆、运动障碍等神经退行性疾病密切相关。还有人提出，液-液相分离控制的故障可能是蛋白质异常积累的触发因素，阐明这种现象的细节被认为是“缺失的一环”，将极大地推进神经退行性疾病预防和治疗的研究，神经退行性疾病在超级老龄化社会中变得越来越严重。为了加速这些成果的社会化，我们成立了经产业技术研究院认证的风险投资公司Molmill Co, Ltd，其成员主要由具有相同抱负的研究人员组成。我们的目标是发现用于预防和治疗由神经退行性疾病引起的疑难杂症的药物，例如肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

您未来将如何开展您的研究？

富田我们课题组不仅开展本次开展的液液相分离等基础研究，还从事综合研究，包括分析技术的开发和药物发现的应用。

例如，我们课题组开发了一种名为“化学棕褐色”的分析技术，人工模仿味觉机制，使得对各种生物样本和分子进行分层和分析成为可能。我们相信这项技术不仅可以应用于生物技术和食品领域，还可以应用于药物发现，我们实际上正在将其用于以液-液相分离为目标的药物开发研究。

我们希望通过与不同职位和领域的人们讨论和合作，从阐明基本现象到开发原创分析技术，并将这些组合应用于药物发现，继续促进我们的研究成果进一步社会化。

如果您对此研究感兴趣，请与我们联系。